Внутренние болезни. Том 2 - Коллектив авторов

Длительность кровотечения обычно не изменена и мало коррелирует с выраженностью кровотечений и уровнем тромбоцитоза. Из результатов функциональных тестов наиболее характерно нарушение агрегационной способности тромбоцитов в ответ на адреналин на фоне общей повышенной способности к агрегации, что может быть связано с обеднением тромбоцитарных мембран адренергическими и D2-простагландиновыми рецепторами.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Поскольку тромбоцитоз свойственен и другим миелопролиферативным заболеваниям, при постановке окончательного диагноза ЭТ учитывают, что уровень гемоглобина в крови при ЭТ, в отличие от ИП, не превышает 130 г/л. В отличие от хронического миелолейкоза нет выраженной реакции лейкоцитарного ростка, отсутствует снижение щелочной фосфатазы в лейкоцитах крови, не обнаруживается Ph-хромосома и все связанные с ее образованием тонкие молекулярные перестройки генома. В отличие от первичного миелофиброза при ЭТ коллагеновый фиброз костного мозга не выражен. Если же он представлен, то не занимает более трети площади данного костномозгового канала, а в клинике не доминирует спленомегалия.

Что касается реактивных тромбоцитозов, они могут быть связаны с железодефицитом; встречаются при гранулематозе Вегенера, саркоидозе, узелковом периартрите, лимфомах, опухолях легких и толстой кишки, 5q-миелодиспластическом синдроме, бактериальных, грибковых и специфических (туберкулез) инфекциях, а также приеме таких лекарств, как винкристин, винбластин и адреналин.

В отличие от ЭТ при реактивных тромбоцитозах уровень тромбоцитов в крови редко превышает 1 % 1012/л. Для них мало характерны тромбозы и геморрагии. Наконец, они полностью устраняются после ликвидации причины (например, железодефицита). В то же время эссенциальная тромбоцитемия требует особых терапевтических подходов.

Лечение. Основными задачами при ведении больных ЭТ является нормализация тромбоцитов и профилактика связанных с ней сосудистых осложнений. Достижение первой цели обеспечивается назначением циторедуктивных препаратов, в частности гидроксимочевины (Hydrea)иá-интерферона. Считается, что показанием к циторедуктивной терапии является уровень тромбоцитов более 1,5 % 1012/л. Предпочтение гидроксимочевине отдается из-за ее хорошей переносимости и меньшей лейкозогенности, чем у других цитостатиков. Схема лечения зависит от клинико-гематологической картины. При очень высоком тромбоцитозе и наличии тромбофилических и геморрагических осложнений препарат дают в дозе 2 – 4 г/сут. При этом снижение числа тромбоцитов начинается с 3 – 5-го дня терапии. Когда эффект достигнут, дозу препарата сначала снижают до 1 г, а потом и до 0,5 г/сут. Если же тромбоцитоз умеренный, гидроксимочевина дается из расчета 15 мг/кг/сут с последующим переводом на поддерживающую дозу. В отсутствие надлежащего терапевтического эффекта к терапии может быть подключен отмеченный выше руксилитинаб или, что хуже, бусульфан (миелосан) в дозе 4 мг/сут.

Другим широко используемым в терапии ЭТ препаратом является á-интерферон. Лечение начинают с 18 млн МЕ в неделю, а затем постепенно увеличивают дозы препарата до 30 – 42 млн МЕ в неделю. Наряду со снижением числа тромбоцитов, у леченных á-интерфероном больных отчетливо уменьшается риск сосудистых осложнений. Важно и то, что á-интерферон может успешно применяться для лечения ЭТ у беременных. Как правило, полная ремиссия достигается у 90 – 99 % леченных á-интерфероном больных. Из побочных эффектов á-интерферона, прежде всего, заслуживают внимания снижение массы тела и психические расстройства, проявляющиеся депрессиями и галлюцинациями. Малоизвестным осложнением терапии ЭТ á-интерфероном является массивная, но обратимая триглицеридемия.

Принципиально новым препаратом при лечении ЭТ является анагрелид, в состав которого входит гуанозин, нарушающий образование тромбоцитов. В клинических исследованиях эффективность анагрелида в дозе 2 – 4 г/сут была отмечена у 70 % леченых больных. Из нежелательных побочных эффектов обращали внимание на головную боль, чувство пульсации в голове, отеки, диспепсию и астению. Поскольку большинство этих осложнений были связаны с вазодилатирующим и инотропным действием препарата, его применение настоятельно рекомендуется для снижения числа тромбоцитов у лиц молодого возраста, а также в случае настоятельной необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, например перед операцией.

Лечение и профилактика сосудистых осложнений при отсутствии заболеваний желудочно-кишечного тракта осуществляются ацетилсалициловой кислотой. Лечебная доза препарата – 0,3 – 1,0 г/сут. При отсутствии эффекта ацетилсалициловой кислоты речь может идти о возможности микротромбообразования, что оправдывает подключение к терапии фраксипарина и свежезамороженной плазмы. При этом не следует забывать о желательности быстрого снижения у таких больных исходного уровня тромбоцитов с помощью гидроксимочевины и тромбоцитофереза. В случаях сочетания эритромелалгии с синдромом Рейно оправданны такие вазодилататоры, как папаверин, эуфиллин и коринфар. Что касается острых тромбозов артерий и вен, их лечат по той же программе, но с обязательным подключением к терапии фраксипарина, свежезамороженной плазмы и реже фибринолитиков. Здесь необходимо подчеркнуть, что применять их при ЭТ нужно индивидуально и крайне осторожно, выбирая для лечения тех больных с тромбозами, у которых время кровотечения и спонтанная агрегация тромбоцитов до лечения были не изменены.

В целом прогноз у больных ЭТ относительно благоприятный, а продолжительность выживания может превышать 10 лет.

Прогностически неблагоприятными факторами являются возраст больных (старше 60 лет), степень увеличения в крови количества тромбоцитов и лейкоцитов. Основными причинами смерти являются кровотечения и тромбозы. При этом длительное относительно спокойное течение заболевания нередко приводит к формированию выраженного миелофиброза с недостаточностью костного мозга и к параллельному развитию экстрамедуллярного кроветворения в селезенке.

5.10.3. Хронические лимфопролиферативные заболевания

Определение. Хронические лимфопролиферативные заболевания представляют собой патологию клеток-предшественников В- и, реже, Т-лимфоцитов, при которой имеет место немотивированная и малорегулируемая продукция зрелых лимфоидных элементов. Основными представителями группы являются: хронический лимфолейкоз, в том числе необычно протекающий волосатоклеточный вариант, и парапротеинемические гемобластозы – миеломная болезнь, макроглобулия Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей. Они встречаются у лиц старших возрастных групп, отличаются относительной доброкачественностью течения и редкой прогрессией в злокачественные формы.

Определение. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – необычное заболевание системы крови опухолевой природы, при котором в опухолевый процесс вовлекаются либо «наивные» В-лимфоциты, либо более зрелые В-клетки, что приводит к прогрессивному накоплению в организме больного относительно зрелых, долго живущих лимфоцитов, наделенных дефектом иммунокомпетентности. На основании престройки генов, кодирующих тяжелые цепи иммуноглобулинов, различают 2 типа ХЛЛ: мутированный и не мутированный.

Эпидемиология ХЛЛ изучена довольно хорошо. По всем данным, это наиболее распространенный вид лейкоза в странах Европы и США, где на его долю приходится до 30 % всех лейкемий. В этих странах ежегодно регистрируется 3 – 3,5 случая на 100 тыс. населения, а среди лиц старше 70 лет эта величина превосходит 20. В итоге ежегодно в США регистрируется 100 тыс. новых больных ХЛЛ. Средний возраст больных составляет 55 лет, соотношение мужчин и женщин – 1,7: 1. При этом не стали редкостью случаи регистрации ХЛЛ у лиц моложе 35 и даже 25 лет. В противоположность этому, в Японии и Китае, других азиатских странах, так же как в Африке, ХЛЛ является редким заболеванием. Например, в Японии ежегодно регистрируется не более одного случая. Хронический лимфолейкоз чрезвычайно редко встречается также у узбеков. Он неизвестен среди бурятов, но очень свойственен лицам еврейской национальности. Важно и то, что расовые и национальные различия в частоте заболеваемости ХЛЛ проявляют себя независимо от того, где родился и проживает данный больной. Так, среди онкологических больных частота этого лейкоза среди белого населения США, по каким-то непонятным пока причинам, достигает 9 %, в то время как среди чернокожих не превышает 0,7 %.

Этиология. Этиологические факторы хронического лимфолейкоза неизвестны. Роль радиации и химических мутагенов не доказана.

Онкогенез. Важной отличительной особенностью хронического лимфолейкоза считается накопление в крови и тканях больных (костный мозг, лимфоузлы и селезенка) долгоживущих (до 20 лет) слабопролиферирующих лимфоцитов. По современным представлениям, в основе этого феномена лежит нарушение апоптоза лимфоцитов на одном из этапов неполноценной дифференцировки в лимфатическом узле. Как известно, ключевую роль в этом процессе играет специальный белок-регулятор клеточной смерти – Bcl-2, уровень которого в лейкозных лимфоцитах у 90 % обследованных больных ХЛЛ существенно увеличен. С одной стороны, это приводит к нарушению естественной гибели не прошедших дифференцировочную мутацию лимфоцитов, с другой – к их неполноценной реакции на антиген, неспособности вступать в митоз и далее трансформироваться в иммуноглобулин-секретирующие плазмоциты. Установлено, что временно непролиферирующие лейкозные лимфоциты при ХЛЛ остановлены в G0-периоде клеточного цикла, причем в условиях культуры (из-за быстрой потери содержащегося в них в избытке Bcl-2-белка) они очень быстро гибнут. По этой причине цитогенетические исследования при ХЛЛ долго не получались. С использованием же современных технологий, включая флуоресцентную in situ гибридизацию (FISH), стало ясно, что 15 – 20 % больных ХЛЛ имеют в кариотипе клеток трисомию 12-й хромосомы. Из других заслуживающих внимания нарушений хромосом следует отметить делецию длинного плеча хромосомы 13 (13q34), которая, по мнению разных авторов, встречается у 20 – 54 % обследованных больных. За ней следуют делеции длинных плеч хромосом 6 и 11 (6q21 и 11q22-23) и короткого плеча хромосомы 17 (17р13) с вовлечением расположенного в этом локусе важного гена Р53.