Внутренние болезни. Том 2 - Коллектив авторов

Дифференциальный диагноз проводится с классическими вариантами ХЛЛ, лимфомами селезенки. В отличие от ХЛЛ, при волосатоклеточном лейкозе на первое место в клинико-лабораторных данных выступает не лейкоцитоз и генерализованная лимфаденопатия, а спленомегалия с панцитопенией. Кроме того, ВКЛ не свойственно наличие в крови клеток цитолиза Гумпрехта, а характерны отростчатые выпячивания цитоплазмы. В отличие от изолированной лимфомы селезенки при ВКЛ с самого начала имеет место инфильтрация костного мозга патологическими лимфоцитами с характерными цитоплазматическими выростами. Наконец, волосатые клетки имеют в иммунофенотипе экспрессию CD103, а не CD5 и CD23.

Лечение. Поскольку ВКЛ относится к индолентно протекающим хроническим лейкозам, многие больные в течение длительного времени могут не нуждаться в терапии. Вместе с тем современная терапия, хотя и не излечивающая, довольно эффективна. Показаниями для назначения специфической терапии являются: а) рецидивирующие серьезные инфекции; б) цитопении; в) симптоматическая спленомегалия; г) общие симптомы. При отсутствии этих симптомов терапия не показана и вполне себя оправдывает тактика «наблюдай и жди». Препаратами выбора для лечения волосатоклеточного лейкоза являются: а) блокаторы аденозиндезаминаз: 2-хлордезоксиаденозин (кладрибин) или 2S-деоксиформицин (пентастатин); б) интерферон-á или реоферон (3 млн ед./м2), которые обнаруживают отчетливый клинико-лабораторный эффект у большинства больных ВКЛ. Кладрибин вводится внутривенно в течение 7 дней в дозе 0,09 – 0,1 мг/кг. Эффект терапии имеет место у всех больных, а у 80 % после одного курса достигаются полные ремиссии. Побочные эффекты кладрибина: нейтропения, CD4-лимфоцитопения, лихорадка и инфекции. Подобно кладрибину, пентостатин вызывает полные ремиссии у 80 % больных. Он вводится внутривенно каждые две недели в дозе 4 мг/м2. Побочные эффекты: лихорадка, тошнота и рвота, фотосенсибилизация и инфекции.

Эффективность интерферона-á ниже, чем пентостатина. Он вызывает полные нестойкие ремиссии только у 11 % больных. При этом в течение 16 – 24 нед. он должен вводиться ежедневно подкожно в дозе 3 млн ед., а поддерживающая терапия (3 млн ед. подкожно 3 раза в неделю) осуществляется в течение года и более. В отличие от интерферона-á и интерферона-á2b, интрон А до достижения эффекта вводится подкожно в течение полугода в дозе 2 млн ед./м2 3 раза в неделю. Побочные эффекты действия интерферонов: гриппоподобные симптомы (лихорадка и боли в мышцах), депрессия, функциональные нарушения печени и увеличение риска возникновения вторичных злокачественных заболеваний.

Из других препаратов заслуживает внимания введение ритуксимаба в дозе 375 мг/м2, который (по данным разных авторов) обнаруживает эффективность у 25 – 80 % больных ВКЛ. Что касается спленэктомии, которая еще недавно (наряду с интерферонами) считалась терапией выбора ВКЛ, необходимость в ней отпала в условиях использования блокаторов дезаминаз. В качестве вспомогательной терапии используется антибактериальная и заместительная трансфузионная терапия.

Прогноз. Несмотря на положительный клинико-лабораторный эффект терапии блокаторами дезаминаз и интерферонами, прогноз заболевания (из-за сопутствующих инфекций) остается серьезным. Поэтому такие больные нуждаются не только в своевременном распознавании заболевания, но и в постоянном диспансерном наблюдении.

5.10.4. Парапротеинемические гемобластозы

Парапротеинемические гемобластозы представляют собой сборную группу опухолевых заболеваний крови В-лимфоидной природы, при которых имеет место повышенная продукция моноклоновых парапротеинов и связанный с этим синдром повышенной вязкости крови и нефропатия. В эту группу входит множественная миелома, макроглобулинемический гемобластоз (макроглобулинемия Вальденстрема) и болезнь тяжелых цепей.

Основным заболеванием группы парапротеинемических гемобластозов является множественная миелома (ММ). Она представляет собой клоновую пролиферацию клеток-предшественников В-лимфопоэза, которые производят большое количество зависимых от интерлейкина-6 плазматических клеток, способных к продукции моноклоновых глобулинов класса IgG, IgA, IgD, IgE и IgM.

Эпидемиология. Множественная миелома является самой частой опухолью костей у взрослых. В США она встречается с частотой 3 – 4 случая на 100 тыс. населения и имеет тенденцию к росту. На ее долю приходится 1 % всех опухолей и 10 % заболеваний крови опухолевой природы. Болеют ею преимущественно пожилые люди, чаще мужчины. Средний возраст больных в момент постановки диагноза равняется 62 годам. Вместе с тем часть больных c ММ (до 3 %) может быть моложе 40 лет. Достоверных сведений о возможности развития ММ у детей нет. Замечено, что у белых американцев ММ встречается в 2 раза реже, чем у афроамериканцев. Она редка также у переселенцев из азиатских регионов. При этом создается впечатление, что риск заболевания существенно выше среди групп населения с низким социально-экономическим статусом.

Этиология. Точная причина ММ пока неясна. Наследственная природа заболевания сомнительна, хотя изредка оно встречается у членов одной и той же семьи. В последнее время стали говорить о радиации, об инфицировании вирусом герпеса 8, о работе с нефтепродуктами, хотя убедительных данных в пользу этих концепций получено мало. Увеличенный риск заболевания отмечен у рабочих сталелитейной промышленности, у контактирующих с древесной пылью, а также у фермеров и садоводов, имеющих отношение к пестицидам, в частности к ДДТ. Так, было установлено, что ДДТ имеет склонность накапливаться в экосистемах и поэтому обнаруживает токсические эффекты у многих позвоночных. Из других факторов риска ММ рассматриваются пожилой возраст и избыточный вес пациентов.

Цитогенетика. Ввиду низкой митотической активности миеломных клеток и их небольшого содержания у диагностируемых больных, использование стандартных методов цитогенетического исследования выявляло патологию хромосом лишь у 20 % больных. В то же время с помощью современного FISH-метода, дополненного одновременным подкрашиванием цитоплазматических иммуноглобулинов (FICTION), повреждения хромосом обнаруживаются у подавляющего большинства пациентов. Среди неслучайных структурных изменений кариотипа заслуживают внимания транслокации t(11;14)(q13;q32), t(14;16)(q32;q22), t(6;14)(p25;q32) и t(6;14)(p21;q32), связанные с повреждением генов тяжелых цепей иммуноглобулинов в локусе 14q32. Из других хромосомных изменений заслуживают внимания транслокации, затрагивающие локус 11q13, в котором расположен ген CCND1, кодирующий циклин D1, вовлечение в поломки локуса 4р16 с расположенным здесь рецептором фактора роста фибробластов, а также делеции 17р. Как показано с помощью иммуноцитохимии, циклин D1 выявляется у трети больных множественной миеломой. Его уровень коррелирует с наличием в клетках транслокации t(11;14)(q13;q32) и со степенью зрелости миеломных клеток. Анализ полученного материала показал, что самая распространенная перестройка локуса IgH при ММ связана с транслокацией t(11;14)(q13;q32). С помощью FISH-метода она обнаруживается у 20 % больных с ММ, в 15 % случаев MGUS и в 30 – 35 % случаев плазмоклеточных лейкемий. Эта транслокация характерна также для клеток лимфомы зоны мантии. Однако при лимфоме из клеток мантийной зоны точкой разрыва в локусе 14q32 является область VDJ (вариабельного) региона IgH, в то время как при ММ ломается switch-регион IgH. В результате реципрокной транслокации энхансеры в IgH разделяются и находятся на дериватах хромосом 11 и 14, что приводит к нарушению регуляции сразу двух протоонкогенов. Этими протоонкогенами являются CCND1 (PRAD1, Bcl) на деривате хромосомы 14, а также потенциальный онкоген Myeov (myeloma overexpressed gene) на деривате хромосомы 11. В результате этой транслокации происходит экспрессия или гиперэкспрессия D1-циклина, являющегося ключевым регулятором клеточного цикла на этапе G1-S (Зубашова Е. И., Обухова Т. Н., 2006). Интересно, что больные с транслокацией t(11:14) значительно моложе больных с другими изменениями кариотипа. У них меньше уровень моноклонового протеина (< 10 г/л) и реже развиваются экстрамедуллярные плазмоцитомы (Fonseca М. I. [et al.], 2004). В то же время средняя продолжительность выживания достоверно не отличается от остальных больных с ММ. С другой стороны, прогностически неблагоприятным при ММ считается наличие в кариотипе опухолевых элементов неслучайных нарушений хромосом 13-й пары (Fonseca М. I. [et al.], 2002), транслокации t(4;14) и делеции p53.

Иммунофенотип. Наиболее важным маркером миеломных клеток является CD138 (синдекан-1), сочетающийся с высокой экспрессией CD38 и отсутствием экспрессии CD19. В большинстве наблюдений миеломные клетки обнаруживают также высокую экспрессию антигена CD56 (N-CAM), которая нормальным плазматическим клеткам не свойственна. В условиях прогрессирования заболевания и при рецидивах, особенно экстрамедуллярных, миеломные клетки начинают активно экспрессировать маркер CD28. В итоге в костном мозге больных c ММ могут быть два варианта плазматических клеток, различающихся по уровню экспрессии антигена CD56. Первый вариант имеет иммунофенотип CD138+, CD38+, CD56+, CD40± и CD19–. Второй вариант – CD138+, CD38+, CD40± и CD19–,но CD56±. По мере прогрессирования заболевания нарастает экспрессия антигена CD28. Экстрамедуллярные опухолевые элементы имеют фенотип CD138+, CD38+, CD56+, CD28+, CD19– при CD56±. Что касается фенотипа клеток при плазмоклеточной лейкемии, он следующий: CD20+, CD28+, CD56–.