Внутренние болезни. Том 2 - Коллектив авторов

Онкогенез. Важной отличительной особенностью хронического лимфолейкоза считается накопление в крови и тканях больных (костный мозг, лимфоузлы и селезенка) долгоживущих (до 20 лет) слабопролиферирующих лимфоцитов. По современным представлениям, в основе этого феномена лежит нарушение апоптоза лимфоцитов на одном из этапов неполноценной дифференцировки в лимфатическом узле. Как известно, ключевую роль в этом процессе играет специальный белок-регулятор клеточной смерти – Bcl-2, уровень которого в лейкозных лимфоцитах у 90 % обследованных больных ХЛЛ существенно увеличен. С одной стороны, это приводит к нарушению естественной гибели не прошедших дифференцировочную мутацию лимфоцитов, с другой – к их неполноценной реакции на антиген, неспособности вступать в митоз и далее трансформироваться в иммуноглобулин-секретирующие плазмоциты. Установлено, что временно непролиферирующие лейкозные лимфоциты при ХЛЛ остановлены в G0-периоде клеточного цикла, причем в условиях культуры (из-за быстрой потери содержащегося в них в избытке Bcl-2-белка) они очень быстро гибнут. По этой причине цитогенетические исследования при ХЛЛ долго не получались. С использованием же современных технологий, включая флуоресцентную in situ гибридизацию (FISH), стало ясно, что 15 – 20 % больных ХЛЛ имеют в кариотипе клеток трисомию 12-й хромосомы. Из других заслуживающих внимания нарушений хромосом следует отметить делецию длинного плеча хромосомы 13 (13q34), которая, по мнению разных авторов, встречается у 20 – 54 % обследованных больных. За ней следуют делеции длинных плеч хромосом 6 и 11 (6q21 и 11q22-23) и короткого плеча хромосомы 17 (17р13) с вовлечением расположенного в этом локусе важного гена Р53.

Иммунофенотип лейкозных лимфоцитов довольно характерный. По данным проточной флуорометрии, эти клетки обычно экспрессируют антигены CD5, CD23, CD19, CD20, CD22, CD43, CD79a и CD11a (слабо), а также поверхностный иммуноглобулин (слабо) и, наоборот, в общей массе не экспрессируют антигены CD10, FMC7 и циклин D1. Далее тяжелые цепи иммуноглобулина могут претерпевать дифференцировочную мутацию или же сохранять «дикий» тип безо всяких изменений. Отсюда ХЛЛ антиген-нестимулированных В-лимфоцитов. При этом первый вариант лейкоза протекает тяжело, в то время как второй считается относительно доброкачественным.

Как и при других лейкозах, патологический процесс при ХЛЛ носит клоновый характер. Он начинается на уровне клеток-предшественников В- или Т-лимфопоэза (реже), которые продуцируют большое количество относительно зрелых, но долгоживущих лимфоцитов. Последние массивно инфильтрируют костный мозг, В- или Т-зависимые области лимфоузлов и селезенки, а позднее переполняют кровеносные сосуды и ткани. Будучи иммунологически инертными, эти клетки продуцируют недостаточное количество иммуноглобулинов, что увеличивает опасность и инфицирования хозяина, и формирования у него опухолей различных локализаций. Напротив, эти плохо реагирующие на инфекцию и опухоли лимфоциты обнаруживают завидную способность вырабатывать антитела к собственным клеткам больного, в частности к эритроцитам и тромбоцитам, что способствует развитию анемии и тромбоцитопении. Другими причинами анемии (тромбоцитопении) могут быть: а) уменьшение плацдарма нормального кроветворения в инфильтрированном лимфоцитами костном мозге; б) повышенное разрушение эритроцитов (тромбоцитов) в увеличенной селезенке; в) кровотечения.

Клиническая картина хронического лимфолейкоза отличается большим разнообразием. В одних случаях, несмотря на выраженный лейкоцитоз и абсолютный лимфоцитоз, в течение длительного времени жалоб нет. В других возникают общие для многих лейкозов жалобы на повышенную утомляемость, слабость, потливость и субфебрилитет. В третьих имеет место системное увеличение размеров лимфоузлов, селезенки и/или печени, которое к тому же может сопровождаться присоединением анемии и/или тромбоцитопении. Для большинства больных характерна повышенная чувствительность к инфекциям, которая непосредственно не связана со степенью выраженности гипогаммаглобулинемии и лейкоцитоза. Характерна плохая переносимость укусов насекомых.

При объективном осмотре больных уже на ранних этапах заболевания может быть выявлено генерализованное увеличение лимфоузлов. Последние располагаются симметрично на шее, в подмышечных и паховых областях и имеют тенденцию к распространению на средостение и в брюшную полость. Они имеют тестоватую консистенцию, безболезненны и не спаяны друг с другом. По мере прогрессирования заболевания лимфоузлы постепенно увеличиваются в размерах. К этому присоединяются спленомегалия, гепатомегалия и поражение других внутренних органов. Кроме того, для продвинутых случаев ХЛЛ характерно наличие в клинике значимой анемии и тромбоцитопении. По сравнению с больными другими лейкемиями такие больные ХЛЛ относительно часто обнаруживают поражение кожи, сопровождающееся кожным зудом. Сначала эти образования могут иметь вид невинных розовых папул, которые, увеличиваясь в размерах, образуют лиловые узлы. Особенно неприятно генерализованное поражение кожи, именуемое эритродермией, при котором кожа утолщается и шелушится, вызывая у больного мучительный зуд.

Лабораторная диагностика. Изменения крови при ХЛЛ довольно характерны. Они заключаются в лейкоцитозе разной степени выраженности (от 8 до 700 % 109/л) и в абсолютном лимфоцитозе. Внешний вид лейкозных лимфоцитов мало отличается от нормальных. Содержание их в крови может превышать 80 – 90 %. Характерным признаком ХЛЛ считаются тени Гумпрехта, которые представляют собой измененные ядра чрезвычайно ранимых патологических лимфоцитов, разрушенных в момент приготовления мазка. Однако они могут встречаться и при других типах лимфом. У больных с продвинутыми стадиями заболевания регистрируется анемия разной степени выраженности, которая нередко сочетается с тромбоцитопенией. Часто анемия носит гемолитический характер и обнаруживает себя в крови повышенным ретикулоцитозом. Однако из-за резкого сужения в костном мозге эритроидного ростка ретикулоцитоза крови может и не быть.

Пунктат костного мозга богат клеточными элементами. Подавляющую часть их составляют лимфоциты. В то же время гранулоцитопоэз, эритропоэз и мегакариоцитопоэз представлены слабо. Из других лабораторных параметров заслуживают внимания: выраженная гипогаммаглобулинемия, положительная проба Кумбса, нарастание в крови непрямого билирубина, мочевой кислоты и лактатдегидрогеназы.

Как было отмечено выше, главной характеристикой иммунофенотипа опухолевых элементов у подавляющего большинства больных ХЛЛ считается экспрессия в цитоплазме антигенов CD5 и CD23, хотя допускаются и отклонения от этого правила. Цитогенетическое исследование, в том числе с использованием FISH, выявляет трисомию 12, делеции 6q21, 11q22-23, 13q14, 17р13, транслокацию t(14;18) и некоторые другие нарушения хромосом (рис. 5.27). Молекулярно-биологические исследования обнаруживают высокий уровень экспресии гена Bcl-2.

На основании перечисленных клинико-лабораторных данных в развитии ХЛЛ может быть выделено несколько стадий (K. Rai [et al.]).

Нулевая стадия, при которой в крови имеет место умеренный лейкоцитоз с абсолютным лимфоцитозом, а системного увеличения лимфоузлов нет.

I стадия – как при нулевой стадии + умеренное увеличение лимфоузлов.

II стадия – выраженный лейкоцитоз с абсолютным лимфоцитозом; выраженное увеличение лимфатических узлов, в том числе в сочетании со спленомегалией.

III стадия – как при II стадии + снижение гемоглобина < 110 г/л. IV стадия – как при II стадии + тромбоцитопения < 100 % 109/л.

Рис. 5.27. Кариотип клетки крови больного хроническим лимфолейкозом, иллюстрирующий характерные для ХЛЛ трисомию 12 и интерстициальную делецию длинного плеча хромосомы 13. 47, XY, +12, del(13)(q12q22) (представлен с разрешения Т. Л. Гиндиной)

Диагноз ХЛЛ ставится на основании увеличенного содержания в крови лейкоцитов за счет лимфоцитов, наличия в мазках крови клеток цитолиза (тени Гумпрехта), а также характерного для ХЛЛ генерализованного увеличения размеров лимфатических желез при возможном вовлечении в патологический процесс селезенки и/или печени. Для подтверждения диагноза может быть сделана пункция грудины и/или трепанобиопсия гребешка подвздошной кости, которые обычно обнаруживают тотальную инфильтрацию костного мозга зрелыми лимфоцитами с их иммунофенотипированием. Для уточнения стадии лейкоза определяют уровень гемоглобина и тромбоцитов крови. Оправданно также определение ã-глобулинов и иммуноглобулинов крови, содержания билирубина, мочевой кислоты, лактатдегидрогеназы и т. д.

Пример формулировки диагноза: