Внутренние болезни. Том 2 - Коллектив авторов

Пример формулировки диагноза:

Хронический лимфолейкоз, III стадия (по K. Rai [et al.]).

Дифференциальный диагноз проводят со зрелоклеточными лимфомами на стадии лейкемизации, а также с рядом инфекционных, особенно вирусных, заболеваний, для которых также характерно генерализованное увеличение лимфоузлов (инфекционный лимфоцитоз, цитомегаловирусная инфекция, гепатит и т. д.).

В отличие от ХЛЛ, при лимфомах увеличение лимфоузлов чаще носит не системный, а региональный характер, содержание лимфоцитов в крови и костном мозге меньше, а их метаболическая активность, наоборот, выше. В частности, на их поверхности может быть обнаружено большое количество иммуноглобулинов, которые для классического ХЛЛ не характерны. Большую помощь в разграничении ХЛЛ и других лимфопролиферативных заболеваний оказывают данные иммунофенотипирования и цитогенетического анализа лейкозных клеток. В частности, при В-клеточной пролимфоцитарной лейкемии антиген CD5 экспрессируется только у трети больных, а антиген CD23 вообще не экспрессируется. У больных на стадии лейкемизации лимфомы зоны мантии, как и при ХЛЛ, экспрессируются антигены CD5, CD19 и CD20. В то же время экспрессия антигена CD23 практически не встречается, зато имеют место экспрессии FMC7 и циклина D1. Характерной же цитогенетической поломкой в клетках лимфом зоны мантии является транслокация t(11;14)(q13;q32).

Что касается упомянутых выше инфекционных и вирусных заболеваний, для них не характерны очень высокие, свойственные ХЛЛ, лейкоцитозы. Кроме того, в отличие от ХЛЛ интоксикация выражена, лейкоцитоз преходящий, а отмеченные выше цитогенетические поломки отсутствуют.

Лечение. По современным представлениям, ХЛЛ может протекать двояко. У большинства больных он прогрессирует чрезвычайно медленно, а проводимая на ранних этапах заболевания цитостатическая терапия не только не удлиняет жизнь, а укорачивает ее. Напротив, у других больных рост лимфоузлов и связанное с этим прогрессирование заболевания происходит быстро, что не позволяет ограничиваться одним наблюдением. Как уже отмечалось выше, в основе этих различий лежат два главных момента: а) мутационный статус опухолевых элементов, а именно прошла в них дифференцировочная мутация генов тяжелых цепей иммуноглобулинов или нет; б) характер выявляемых в клетках хромосомных поломок. В частности, прогноз заболевания значительно лучше при наличии у больных клеток с признаками дифференцировочной мутации генов тяжелых цепей иммуноглобулинов и с делецией 13q14. Напротив, прогноз хуже при отсутствии в клетках признаков дифференцировочной мутации в генах тяжелых цепей иммуноглобулинов и/или наличии делеций 17p13 или 11q22-23.

Излечивающей терапии ХЛЛ кроме аллоТГСК пока нет. Что касается аллоТГСК, то из-за пожилого контингента большинства больных она не проводится. Исходя из этих соображений, в случае ожидаемого относительно благоприятного течения ХЛЛ от назначения специфической терапии в течение длительного времени воздерживаются, а при лечении анемий и тромбоцитопений иммунного характера используют только глюкокортикоиды в обычных для аутоиммунных заболеваний дозах.

Показаниями для цитостатической терапии ХЛЛ являются: 1) потеря веса, превышающая 10 % от исходного; 2) выраженная слабость; 3) лихорадка и ночные поты, не связанные с инфекцией; 4) прогрессирующая несостоятельность костного мозга; 5) не поддающиеся терапии глюкокортикоидами аутоиммунные анемии и тромбоцитопении; 6) выраженная (селезенка выступает из-под реберного края более чем на 6 см) или быстро прогрессирующая спленомегалия; 7) выраженная лимфаденопатия (более 10 см по длиннику); 8) быстрое (в течение 2 – 3 мес.) двукратное увеличение лимфоцитоза крови.

«Золотым» стандартом первой линии терапии является флюдарабин в сочетании с циклофосфаном и ритуксимабом. Последний применяют в большей дозе, чем при лимфомах, – 500 мг/м2. Альтернативным лечением может быть бензамусин с ритуксимабом. У пациентов пожилого возраста с тяжелой сопутствующей патологией может быть использован лейкеран (хлорбутин), в том числе с ритуксимабом. Наконец, в случае неэффективности и этой терапии может быть назначен алемтузумаб или кэмпас-1Н, который представляет собой лечебное антитело к антигену CD52, экспрессирующемуся в большом количестве не только на В-лимфоцитах, но и на Т-лимфоцитах и макрофагах. Однако интерес к алемтузумабу (из-за возможности развития у таких больных тяжелых инфекционных осложнений) должен быть крайне взвешенным.

В свете этих данных молодым больным ХЛЛ, а также некоторым больным с ожидаемым неблагоприятным течением лейкоза может быть предложена или трансплантация HLA-совместимого аллогенного костного мозга, или аутологичная миелотрансплантация. Наконец, в случае избирательного роста лимфатических узлов какой-то одной области, например глоточного кольца или селезенки, оправданно их облучение. Из других способов лечения у больных ХЛЛ часто приходится использовать антибактериальные, противогрибковые и противовирусные препараты, а также введение иммуноглобулина, переливание эритроцитарной массы и т. д.

Прогноз при хроническом лимфолейкозе относительно благоприятный. Прогностически неблагоприятными факторами являются: а) диффузная инфильтрация костного мозга лимфоцитами; б) быстрое удвоение (в течение года или ранее) содержания лимфоцитов в крови; в) быстрый рост узлов и селезенки; г) малая эффективность стандартной терапии хлорбутином и преднизолоном; д) выраженная тромбоцитопения и трансформация лимфолейкоза в более злокачественную форму – лимфосаркому, называемую синдромом Рихтера; е) пожилой возраст больных; ж) наличие в клетках делеций 17p13 или 11q22-23; з) отсутствие в клетках дифференцировочной мутации тяжелой цепи иммуноглобулина (VH); и) экспрессия на клетках антигенов CD38 и ZAP-70. При этом средняя длительность выживания у больных с 0-й стадией по K. Rai (А-стадией по J. L. Binet) достигает 10 лет. Средняя продолжительность выживания у больных с промежуточным риском заболевания (I и II стадии по K. Rai или В-стадия по J. L. Binet) равняется 5 – 8 годам, а у больных высокого риска (III – IV стадии по K. Rai или C-стадия по J. L. Binet) – всего 2 – 3 годам.

Необычным вариантом хронического лимфолейкоза является волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ). Он получил свое название по наличию в костном мозге и в крови патологических лимфоцитов с волосковоподобными цитоплазматическими выростами. Большинство случаев ВКЛ являются В-лейкемиями. Вместе с тем описаны единичные наблюдения и лейкемий Т-типа, часть из которых четко связана с наличием в лейкозных клетках вируса HLTV-II.

Эпидемиология. На долю ВКЛ приходится 2 % лейкозов взрослых. Соотношение заболевших мужчин и женщин – 5: 1. Средний возраст больных в момент постановки диагноза 55 лет.

Патобиология. Волосатые клетки представляют собой лимфоидные элементы малого или среднего размера с овальным ядром, ободком бледно-голубой цитоплазмы с выраженными цитоплазматическими выпячиваниями (см. цв. вкл., рис. 5.28). Эти клетки содержат большое количество тартрат-резистентной кислой фосфатазы. В большинстве случаев пунктат костного мозга из-за выраженного ретикулинового фиброза получить не удается. При гистологическом исследовании он может быть диффузно инфильтрирован волосатыми клетками. Иммунофенотипирование лимфоцитов обнаруживает экспрессию антигенов CD11c, CD19, CD20, CD22, CD25, CD103, FMC7 и поверхностный иммуноглобулин. В то же время экспрессия антигена CD5 отсутствует.

Клиническая картина. У части больных ВКЛ протекает латентно и в течение длительного времени не требует проведения специальной терапии. Напротив, другие больные быстро обнаруживают в клинике стойкую панцитопению, выраженную инфильтрацию костного мозга волосатыми клетками, увеличение размеров селезенки и связанные со спленомегалией боли в животе. В клинической картине важное место занимает тяжелая, требующая гемотрансфузионной коррекции анемия. Последняя сочетается с выраженной гранулоцитопенией и тромбоцитопенией и обусловленными ими многочисленными эпизодами инфекции и геморрагического диатеза. Из других важных симптомов должны быть отмечены: а) васкулиты и периваскулиты различных локализаций; б) вовлечение в патологический процесс забрюшинной клетчатки; в) нередкое увеличение лимфатических желез.

Диагноз ВКЛ ставится на основании обнаруженной у больного спленомегалии, которая сочетается с панцитопенией разной степени выраженности, появлением в крови и особенно в костном мозге лимфоцитов с большими цитоплазматическими выростами. Последние лучше видны в трепанате костного мозга и при электронной микроскопии. Вспомогательным диагностическим тестом может быть обнаружение в этих клетках особой тартрат-резистентной формы кислой фосфатазы, рецептора интерлейкина-2 и антигенов CD103, CD11c и FMC7.