Внутренние болезни. Том 2 - Коллектив авторов

Поскольку одной из главных биологических характеристик миеломных клеток является способность к непрерывному нерегулируемому синтезу того или иного класса парапротеинов и образующих их тяжелых и легких цепей, это находит отражение в увеличении в крови общего белка сыворотки и нередко в появлении низкомолекулярного, состоящего только из легких цепей, белка Бенс-Джонса в моче. У больных c ММ часто ускоряется СОЭ, развиваются амилоидоз AL-типа и нефропатия. Миеломная нефропатия может быть связана и с другими факторами, как то: а) гиперкальциемией; б) гиперурикемией; в) восходящей инфекцией мочевыводящих путей; г) прямым токсическим действием экскретируемых миеломных протеинов на тубулярном уровне; д) инфильтрацией почек плазматическими клетками и т. д. Непосредственным же следствием нефропатии может быть недостаточная продукция почками эритропоэтина и, отсюда, анемия.

Хотя представление о MM как опухолевом заболевании В-лимфоцитов сформировалось давно, происхождение злокачественных клеток до последнего времени оставалось тайной. По современным представлениям, они возникают из клеток фолликулярных центров в результате одного или нескольких экзогенных стимулов, повреждающих их ДНК и нарушающих нормальную дифференцировку. В результате этих влияний в клетках образуются различные нарушения хромосом, отмеченные выше. Речь идет как об отдельных неслучайных повреждениях генома, так и об их сочетаниях с увеличением в клетках числа хромосом 3, 5, 7, 9, 11, 15 и 19-й пар или, наоборот, с потерями из кариотипа 8, 13, 14-й и Х-хромосом. Образующиеся в лимфатических узлах патологические клетки поступают в костный мозг, где они прилипают к стромальным элементам. В результате этого стромальные элементы и сами миеломные клетки начинают продуцировать в повышенном количестве ИЛ-6, который, по последним данным, является паракринным и аутокринным фактором роста самих миеломных клеток. По мере прогрессирования заболевания к стимуляции миеломных клеток подключаются и другие цитокины (Berenson J., 2000), секретируемые стромальными и костными элементами в условиях прилипания к ним миеломных клеток. К ним относятся: гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-5 и др. Так, синтезируемый миеломными клетками ИЛ-1â в норме не определяется. Вместе с тем он играет главную роль в процессах молекулярной адгезии, стимулируя паракринную продукцию таких молекул межклеточной, эндотелиально-лейкоцитарной и васкулярно-клеточной адгезии, как ICAM, ELAM и VCAM. Кроме того, он активирует остеокласты и продукцию ИЛ-6. Наконец, ИЛ-1â обеспечивает диссеминацию миеломных клеток а также их контакт с клетками стромы и сосудами. Как основной компонент ИЛ-1â входит в состав остеокласт-активирующего фактора, включающего TNF-â, TNF-á, металлопротеазы 1, 2, 9, а также паратиреоидоподобный протеин и макрофагальный 1á-белок. В то же время другие цитокины (ã-интерферон, интерлейкины 4 и 6) способны ингибировать рост миеломных клеток. Таким образом, под влиянием цитокинов, с одной стороны, происходит мощная активация остеокластов, с другой – торможение активности остеобластов и продукции остеокальцина. Все это приводит к развитию остеопороза, гиперкальциемии и к повреждениям костей, сопровождающихся болями. В свою очередь, инвазия костного мозга миеломными клетками отражается на иммунологических свойствах В- и Т-лимфоцитов и макрофагов, что делает этих больных чувствительными к инфекции, прежде всего к пневмококковой и дифтерийной. Не меньшее значение в патогенезе ММ придается опухолевому ангиогенезу. Дело в том, что миеломные клетки способны синтезировать значительное количество васкулярно-эндотелиальных факторов роста (VEGF) и металлопротеиназы. Те же, взаимодействуя с рецепторами клеток стромы, стимулируют секрецию ИЛ-6 и TNF-á. С другой стороны, активирующие ангиогенез интерлейкины, кроме прямого действия на сосуды, блокируют апоптоз и таким образом стимулируют рост опухоли (Андреева Н. Е., Балакирева Т. В., 2003). Важной особенностью опухолевого клона клеток при ММ является его способность к избыточной продукции моноклоновых (М) иммуноглобулинов и их свободных легких цепей. В зависимости от типа тяжелой цепи, миеломные клетки способны продуцировать моноклоновые глобулины класса IgA, IgD, IgG, IgE или IgM. В свою очередь, этот избыток парапротеинов становится ответственным за формирование синдрома гипервязкости, проявлению которого способствует также агрегация фибрина и повышение тромбоцитарной функции. Продуцируемые в избытке легкие цепи иммуноглобулинов (ê или ë) могут отложиться в тканях в виде депозитов, что приводит к их повреждению. В первую очередь это относится к почкам. Объединенные легкие цепи иммуноглобулинов, появляющиеся в моче, называют белком Бенс-Джонса. Последний, в зависимости от внутренней структуры и химических свойств формирующих его легких цепей, приводит к различным повреждениям почек, вплоть до развития AL-амилоидоза. При этом наблюдаемая при ММ экспрессия ë-цепей в прогностическом плане почему-то оказывается хуже, чем ê-цепей.

Клиническая картина заболевания отличается большим разнообразием и складывается из нескольких синдромов: а) остеодеструктивного; б) синдрома повышенной вязкости; в) нефротического; г) гематологического.

У одних больных первыми признаками заболевания могут быть часто повторяющиеся эпизоды пневмонии, инфекции респираторного тракта, придаточных пазух носа и мочевыводящих путей. Причиной такого иммунодефицита является недостаточная продукция лимфоцитами всего спектра необходимых организму иммуноглобулинов и отсюда их слабый антительный ответ на инфекцию. У других больных на первое место выходят боли в костях разной локализации, обусловленные их деструкцией. Мучителен радикулярный синдром, связанный с компрессионными переломами позвонков. Последние могут быть настолько серьезными, что приводят к обездвиживанию больного и к тяжелому нарушению функции тазовых органов. У третьих больных на первый план выходит патология почек. Речь идет о выраженной протеинурии, нарастании азотемии и анемии. При этом больные жалуются на снижение аппетита, тошноту, рвоту, запоры, полиурию и т. д. Нарастанию слабости, снижению работоспособности и появлению одышки способствует присоединение пневмонии.

Синдром гипервязкости проявляет себя головными болями, вялостью, заторможенностью, вплоть до развития парапротеинемической комы, клиническими признаками ишемии миокарда и почек. У некоторых больных в связи с увеличением кальция в крови может быть выраженная анорексия, тошнота, рвота, полиурия и полидипсия, большие проблемы со стулом, нарастающая сонливость, нарушение сознания и даже кома.

Лабораторная диагностика. Анализ крови больных с секретирующей парапротеины множественной миеломой может обнаружить умеренное снижение гемоглобина и эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, резкое увеличение СОЭ и иногда такие морфологические проявления синдрома гипервязкости, как собирание эритроцитов в «монетные столбики». В пунктате костного мозга значительная часть клеток (от 10 до 95 %) может быть представлена клетками с эксцентрично расположенным ядром и широким ободком интенсивно базофильной цитоплазмы (плазмоцитами) (cм. цв. вкл., рис. 5.29).

Помимо обычных зрелых плазмоцитов в пунктате больных c ММ могут встретиться двуядерные и многоядерные плазмоциты, а также более молодые формы – проплазмоциты и плазмобласты.

В биохимическом анализе крови обнаруживают увеличение содержания белка сыворотки выше 80 г/л, повышенный креатинин, гиперкальциемию и высокий уровень щелочной фосфатазы крови. Для агрессивного течения заболевания характерно увеличенное содержание в крови лактатдегидрогеназы и повышенная концентрация сывороточного â2-микроглобулина. Электрофорез белков сыворотки крови больных c ММ может выявить повышенную концентрацию идентично разгоняемых глобулинов, которые дают интенсивное узкое прокрашивание, именуемое М-градиентом. Наконец, с помощью иммунофереза белков сыворотки можно конкретизировать характер продуцируемого миеломными клетками протеина(ов), в том числе представительство в нем тех или иных легких и тяжелых цепей. В биоптатах кожи сравнительно рано выявляется амилоид.

В анализе мочи у многих больных множественной миеломой может быть выявлена протеинурия разной степени выраженности, а при нагревании мочи может выпасть в осадок белок Бенс-Джонса, состоящий из легких цепей иммуноглобулинов. В случае присоединения пиелонефрита может быть лейкоцитурия и бактериоурия.

Рентгенологическое исследование скелета у больных множественной миеломой может выявить единичные или множественные очаги остеолиза в черепе, ребрах, лопатках, позвоночнике и подвздошных костях (рис. 5.30). Более эффективно поражение позвоночника регистрируется с помощью ядерно-магнитного резонанса.