Внутренние болезни. Том 2 - Коллектив авторов

У больных с гиперурикемией применяют аллопуринол в суточной дозе 300 мг – 1 г.Втожевремя для профилактики гиперурикемии на этапе циторедуктивной терапии достаточно давать аллопуринол в дозе 100 – 300 мг/сут.

Лечение постэритремической стадии заболевания имеет свои особенности. При повышенном количестве тромбоцитов и лейкоцитов, а также прогрессировании спленомегалии показаны гидроксимочевина и á-интерферон, причем последний из-за меньшей опасности развития острого лейкоза на этом этапе предпочтительнее. При прогрессирующем росте селезенки, наряду с гидроксимочевиной и á-интерфероном, используют и облучение. Однако эффект такой терапии не превышает 7 мес., а вероятность трансформации в острый лейкоз повышается. Лечение анемического синдрома у больных с постэритремической миелоидной метаплазией селезенки и миелофиброзом тождественно таковому при идиопатическом миелофиброзе. В случае появления гемолитического компонента анемии может быть оправданна и спленэктомия. Вместе с тем проводить спленэктомию из-за грозящих больному сосудистых осложнений следует крайне осмотрительно. Что касается лечения ОНЛЛ, возникающего у леченных цитостатиками больных ИП, оно проводится в согласии с ранее рассмотренными принципами терапии острых лейкемий.

Прогноз. Общая продолжительность жизни при ИП может достигать 10 и более лет. Основной причиной смерти выступают различные сосудистые осложнения. У 20 % больных развивается миелофиброз с вторичной костномозговой недостаточностью и выраженным экстрамедуллярным кроветворением в селезенке и печени. Неблагоприятными прогностическими факторами в отношении возможности трансформации ИП в острый лейкоз считаются необычно высокий исходный уровень гемоглобина, а также использование для коррекции гемопоэза двух и более цитостатиков, включая редко используемый радиоактивный фосфор.

Определение. Первичный миелофиброз (ПМФ), или миелофиброз с миелоидной метаплазией, – это клоновое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся хроническим течением с преимущественным разрастанием мегакариоцитарного ростка и отсюда ранним развитием миелофиброза и остеомиелосклероза костного мозга, трехростковой миелоидной метаплазией селезенки и лейкоэритробластической картиной крови. Он встречается с частотой 0,4 – 0,6 на 100 000 населения. Средний возраст больных 60 лет.

Этиология и патогенез. Причины ПМФ до конца не ясны. Среди возможных этиологических факторов рассматриваются неблагоприятные факторы внешней среды, включая радиацию, другие потенциальные мутагены, а также генетические особенности пациентов. Под влиянием этих или каких-то других, пока неизвестных, факторов в клетках-предшественниках гемопоэза части больных ПМФ возникают точечные мутации в генах тирозинкиназ, имеющих отношение к нормальному функционированию клеточных рецепторов, и в частности к активации сигнального пути STAT. Одна из этих точечных мутаций происходит в гене Janus-киназы 2 (JAK2), что приводит к замене в ней валина на фенилаланин в положении 617, что кодируется как JAK2V617F. Она больше свойственна клеткам больных ИП, но встречается также у 40 % больных ПМФ. В итоге контролируемое JAK2V617F-киназой семейство белков при ABL-BCR-негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях активно фосфорилируется (Bousquet Е. [et al.], 2006; Levine R. L., Wernig G., 2006; Lippert Е. [et al.], 2006; Speletas М. [et al.], 2006). В свою очередь, это способствует усилению клеточных эффектов эритропоэтина и гранулоцитарно-макрофагального фактора на клетки-предшественники эритропоэза и гранулоцитопоэза через систему JAK2V617F-STAT (см. цв. вкл., рис. 5.23). При других открытых недавно точечных мутациях, свойственных ПМФ и ЭТ, но не ИП, происходит замена нуклеотида в 515-й позиции гена тирозинкиназы рецептора тромбопоэтина с-MPL (W515L и W515K), что при действии на рецептор тромбопоэтина чревато чрезмерной активацией сигнального пути STAT (Lasho T. L. [et al.], 2006; Moliterno A. R. [et al.], 2006; Pardanani A. D. [et al.], 2006) со всеми вытекающими клеточными и клиническими проявлениями. Немаловажно и то, что у некоторых больных ПМФ точечные мутации MPLW515L/K и JAK2V617F представлены в клетках одновременно (Lasho T. L. [et al.], 2006). Наконец, недавно было показано, что у больных ПМФ, так же как при ИП, происходит повышенная экспрессия локализованного на 19-й хромосоме гена PRV-1 или NB1, ответственного за экспрессию антигена CD177 (Griesshammer М. [et al.], 2004).

Из этих данных видно, что в последние годы молекулярные биологи, изучавшие Ph-негативные миелопролиферативные заболевания, сделали резкий рывок вперед. В частности, они выявили ряд важных повреждений генов, связанных с прохождением информации через рецепторы цитокинов и транспортные внутриклеточные пути. Поскольку часть этих повреждений оказались общими, это дает хорошее объяснение как сходству, так и большому разнообразию реакций эритропоэза, гранулоцитопоэза и тромбоцитопоэза при ИП, ПМФ и ЭТ.

Как и при ИП, патологический процесс при ПМФ начинается в одной клетке-предшественнике миелопоэза, которая имеет возможность для самовоспроизводства и избирательной дифференцировки в мегакариоцитопоэз. В результате у таких больных наряду с тромбоцитами наблюдается увеличение содержания и лейкоцитов, и, реже, эритроцитов.

Несмотря на лейкозную природу, образующиеся при ИМФ мегакариоциты и тромбоциты не утрачивают своей способности к синтезу тромбоцитарного ростового фактора. Последний же резко активирует рост фибробластов, а также продукцию ими большого количества ретикулиновых и коллагеновых волокон, которые и формируют миелофиброз (см. цв. вкл., рис. 5.24). Таким образом, по отношению к первичному дефекту стволовых клеток миелофиброз вторичен. Вместе с тем, сужая плацдарм костномозгового кроветворения, он создает реальную основу для формирования очагов экстрамедуллярного кроветворения, в частности в селезенке, печени и реже в лимфоузлах. Прогрессивное увеличение размеров селезенки способствует анемизации больных. В то же время активный гемопоэз в печени может привести к портальной гипертензии, расширению вен пищевода и к печеночной недостаточности.

Клиническая картина. Первичный миелофиброз чаще всего выявляется случайно после непреднамеренно сделанного анализа крови или случайного обнаружения немотивированно увеличенной селезенки. Основные же жалобы на слабость, утомляемость и дискомфорт в животе появляются позднее с присоединением анемии, повышенного распада излишне производимых лейкозных клеток и нарастающим увеличением размеров селезенки.

Кроме того, могут наблюдаться похудание, отсутствие аппетита, периодические боли в животе, связанные с инфарктами селезенки и периспленитом, бледность кожных покровов и слизистых, увеличение печени. Реже встречаются артралгии, боли в костях, непереносимость жары, лихорадка, кровотечения из слизистых желудочно-кишечного тракта, отеки и асцит.

Лабораторная диагностика. В начале заболевания уровень гемоглобина крови может быть не изменен или даже повышен. Позднее развивается анемия разной степени выраженности. Характерен выраженный пойкилоцитоз, полихромазия, наличие в крови повышенного количества ретикулоцитов, каплевидных пойкилоцитов и нормобластов (см. цв. вкл., рис. 5.25). Со стороны белой крови регистрируется немотивированный лейкоцитоз с выраженным сдвигом лейкоцитарной формулы влево, как при хроническом миелолейкозе. Чрезвычайно характерна тромбоцитемия, хотя у некоторых больных может быть и тромбоцитопения. Из результатов биохимических анализов заслуживает внимания высокий уровень мочевой кислоты и лактатдегидрогеназы. Пунктат костного мозга получить трудно, а в трепанате выявляются обширные поля фиброза и остеосклероза.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Мысль о ПМФ должна возникать у врача при наличии у пожилых больных немотивированно увеличенной, плотной селезенки, что сопровождается выраженной лейкоэритробластической реакцией крови и увеличением в ней тромбоцитов. Подтверждают диагноз отмеченные выше данные трепанобиопсии, верифицирующие миелофиброз и остеосклероз. В отличие от хронического миелолейкоза, при ПМФ уровень щелочной фосфатазы в нейтрофилах повышен, а при цитогенетическом исследовании клеток крови или костного мозга не выявляется Ph-хромосома. Наконец, при молекулярном исследовании могут быть обнаружены мутации JAK2V617F и/или MPLW515L/K, которые клеткам больных ХМЛ не свойственны.

Пример формулировки диагноза:

Первичный миелофиброз. Спленомегалия. Гепатомегалия. Анемия.

Лечение. Оптимальные способы лечения ПМФ еще не разработаны. При наличии клинических проявлений показана терапия гидроксимочевиной, алкилирующими соединениями и/или интерфероном. Стандартно использованные химиотерапевтические режимы включают уменьшенные дозы миелосана (2 – 4 мг/день), 6-тиогуанина (20 – 40 мг/день) и комбинации хлорбутина (15 мг/день) с преднизолоном (30 мг/день), которые, как правило, проводятся прерывистыми трех- и четырехнедельными курсами. С одной стороны, такая терапия может способствовать отчетливому уменьшению размеров селезенки и выраженности фиброза костного мозга, с другой – снижению в крови лейкоэритробластоза и феномена каплевидности эритроцитов. Особенно полезным агентом при лечении ИМФ считается гидроксимочевина (0,5 – 1 г/сут), которая не только смягчает выраженность лейкоцитоза и тромбоцитоза, но и уменьшает мегакариоцитарные нарушения. Однако в ходе лечения гидроксимочевиной число тромбоцитов желательно не уменьшать ниже 100 % 109/л, а число лейкоцитов – ниже 3 % 109/л.