Внутренние болезни. Том 2 - Коллектив авторов

Что касается индукции ремиссии у больных ОНЛЛ, она чаще всего достигается комбинацией цитозара и противоопухолевых антибиотиков (рубомицин, идарубицин и др.), 6-тиогуанина, вепезида и митоксантрона. В отличие от ОЛЛ цитостатики вводят короткими (7 – 10-дневными) циклами на фоне гемотрансфузий, переливаний тромбоконцентрата, антибактериальной и, по мере необходимости, противогрибковой и противовирусной терапии. После одного или двух курсов индуцирующей ремиссию терапии проводится ее закрепление (чаще высокодозной химиотерапией), а далее, при наличии подходящего донора, не дожидаясь рецидива, решают вопрос о возможности проведения аллоТГСК. Исключение составляют больные с прогностически благоприятными транслокациями t(8;21), t(15;17), инверсией inv(16), а также мутациями генов NPM1 и CEBPa, у которых вопрос об аллоТГСК решается только после ликвидации второго рецидива. Важное место в лечении ОМЛ у пожилых, как и при МДС, занимают гипометилирующие соединения (вайдаза, дакоген), которые к тому же могут быть использованы как для подготовки больных к ТГСК, так и для сдерживания и лечения посттрансплантационных рецидивов. В последнем случае наряду с гипометилирующими препаратами эффективны инфузии донорских лимфоцитов.

Поскольку важное место в патогенезе острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) занимает нарушение мембранных рецепторов ретиноевой кислоты, для индукции ремиссии этого вида лейкоза может быть с уcпехом использована терапия ретиноевой кислотой или солями мышьяка, комбинированная с антрациклиновыми антибиотиками. Важной стороной действия антрациклинов является также их предупредительное действие в отношении возможного развития синдрома ДВС, риск появления которого при ОПЛ чрезвычайно высок.

Если же ремиссию ОЛ на стандартных режимах цитостатиков почему-то получить не удается, оправданно или наращивание доз, или подключение к терапии таких ослабляющих резистентность к цитостатикам лейкозных клеток препаратов, как верапамил, амифостин и тамоксифен.

Прогноз лейкозов, особенно ОМЛ, чрезвычайно серьезен. Прогностически неблагоприятными в плане достижения ремиссии и продолжительности жизни больных считаются больные с М1-, М6- и М7-субвариантами ОМЛ, с гиподиплоидными наборами хромосом и со множественными изменениями хромосом, а также больные с высоким лейкоцитозом и выраженной исходной тромбоцитопенией.

5.10.2. Хронические миелопролиферативные заболевания

Хронические заболевания крови миелоидной природы характеризуются поражением клеток-предшественников гемопоэза, общих для гранулоцитов, эритроцитов и тромбоцитов, что приводит к развитию панцитопении с доминированием в популяции костного мозга одного из вовлеченных ростков кроветворения. Основными представителями группы являются: хронический миелолейкоз, первичный миелофиброз, истинная полицитемия и эссенциальная тромбоцитемия.

Определение. Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – заболевание крови опухолевой природы, при котором патологический процесс начинается на уровне клеток-предшественников гемопоэза, общих для гранулоцитарного, эритроидного, мегакариоцитарного и В-лимфоидного ростков, с умеренным нарушением процессов пролиферации и дифференцировки кроветворных элементов. Основным проявлением ХМЛ является немотивированный нейтрофильный лейкоцитоз с увеличением в лейкоцитарной формуле менее зрелых форм нейтрофилов (до промиелоцитов и даже бластов), а также эозинофилов и базофилов. На долю хронического миелолейкоза приходится четверть всех лейкозов. Он встречается во всех возрастных группах с пиком заболеваемости в 30 – 40 лет независимо от пола больного.

Этиология и патогенез. Основным доказанным этиологическим фактором ХМЛ является радиация. В пользу этого свидетельствует учащение заболеваний среди облученных, в том числе в Хиросиме и Нагасаки, а также после рентгенотерапии, у радиологов. В то же время у многих больных ХМЛ каких-либо значимых контактов с искусственной радиацией в анамнезе установить не удается.

У 95 % больных ХМЛ лейкозные клетки содержат патологически измененную хромосому 22-й пары, которая в честь города, где было сделано открытие, была названа филадельфийской, или кратко – Ph. В настоящее время доказано, что в основе образования Ph-хромосомы лежит реципрокная, т. е. взаимная, транслокация части генетического материала длинных плеч 9-й и 22-й хромосом – t(9;22)(q34;q11) (рис. 5.20). При этом происходит повреждение онкогена ABL на 9-й хромосоме и гена BCR (breakpoint cluster region) хромосомы 22. В результате этих перестроек ДНК на измененной 22-й (Ph1) хромосоме формируется новый ген, который кодирует новый белок. В отличие от нормального аналога, этот белок наделен повышенной, по сравнению с исходной, тирозиназной активностью, что открывает перед продуцирующей его клеткой несомненные ростовые преимущества перед нормальными клеточными элементами. Вследствие этого количество клеток-предшественников патологического клона при ХМЛ прогрессивно увеличивается (см. цв. вкл., рис. 5.21). При этом они производят огромное количество относительно зрелых и функционально активных гранулоцитов, тромбоцитов и эритроцитов, которые какое-то время полностью обеспечивают все клеточные потребности организма.

По мере прогрессирования заболевания, которое при ХМЛ наступает в течение трех и менее лет и нередко сопровождается появлением в кариотипе дополнительных к Ph изменений хромосом, исходный дифференцировочный потенциал патологических стволовых клеток снижается, что сопровождается, с одной стороны, появлением экстрамедуллярного кроветворения, с другой – недостаточной продукцией костным мозгом эритроцитов и тромбоцитов. По мере развития заболевания анализы крови и костного мозга больных существенно видоизменяются. В них закономерно нарастает доля миелоцитов, промиелоцитов, бластов и базофилов и, напротив, снижается содержание зрелых гранулоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Клинически это находит выражение в увеличении размеров селезенки, в развитии ее инфарктов, в появлении лихорадки и других симптомов интоксикации, в похудании, в присоединении геморрагического диатеза и болей в костях.

Рис. 5.20. Кариотип клетки костного мозга больного ХМЛ, иллюстрирующий реципрокную транслокацию генетического материала длинных плеч 9-й и 22-й хромосом, которая привела к образованию филадельфийской (Ph1) хромосомы (представлен с разрешения Т. Л. Гиндиной)

Терминальная стадия заболевания чаще всего ассоциируется с нарастанием в костном мозге и/или крови содержания бластных элементов выше 20 – 30 %, что приводит к дальнейшему снижению и гемоглобина, и тромбоцитов, и зрелых гранулоцитов и, естественно, к ухудшению общего статуса больного. В других случаях в терминальной стадии заболевания на первое место выходят не изменения анализов крови, а кахексия.

Исходя из этих данных, в течении ХМЛ принято выделять три стадии:

I стадия – хроническая, или доброкачественная, когда в крови регистрируется относительно небольшой нейтрофильный лейкоцитоз с умеренным омоложением лейкоцитарной формулы крови и отсутствием у больного выраженной анемии, тромбоцитопении, базофилии и спленомегалии;

II стадия – переходная, или стадия акселерации, когда у больного имеет место быстрое увеличение количества лейкоцитов и размеров селезенки, нарастает анемия, присоединяются боли в костях, симптомы интоксикации, а в костном мозге и в крови увеличивается содержание промиелоцитов, бластных элементов и базофилов;

III стадия – бластный криз, когда содержание бластов в костном мозге и в крови, как и при остром лейкозе, превышает разграничивающий их 30-процентный барьер.

Клиническая картина. Как правило, хронический миелолейкоз начинается исподволь. В некоторых случаях он обнаруживает себя только анализом крови на фоне полного соматического благополучия. Другие больные жалуются на слабость, недомогание, потерю веса, анорексию, повышенную потливость по ночам или имеют симптомы, обусловленные увеличением селезенки (раннее насыщение во время еды, боли или наличие опухолевой массы в левой верхней половине живота). Менее характерны тромбозы и кровотечения, связанные с дисфункцией гранулоцитов и тромбоцитов. Еще реже встречаются такие проявления лейкостаза или высокого тромбоцитоза, как сосудистые тромбозы, цереброваскулярные нарушения, инфаркты, тромбозы вен, приапизм, нарушения зрения, дыхательная недостаточность.

На этапе прогрессии заболевания (стадии акселерации и бластного криза) в клинике может появиться необъяснимая лихорадка, значительное похудание, боли в суставах и в костях, кровотечения, тромбозы, инфекции, прогрессирующее увеличение селезенки, очаги экстрамедуллярного кроветворения в лимфоузлах, в коже и других локализаций.