Внутренние болезни. Том 2 - Коллектив авторов

Основной контингент больных с МДС представляют пожилые люди в возрасте старше 60 лет. Вместе с тем описаны случаи заболевания МДС и у детей. Согласно современным статистикам, МДС встречается с частотой 3 – 15 на 100 тыс. населения, приблизительно одинаково у мужчин и женщин.

Формирование сегодняшнего представления о МДС имеет длинную историю. Сначала было подмечено, что развитию многих случаев острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) предшествовали длительно существующие и не поддающиеся стандартной терапии анемии, лейкопении, тромбоцитопении и панцитопении. Как правило, эти цитопении протекали на фоне относительно богатого костного мозга, содержащего некоторое число мегалобластных элементов, кольцевидных сидеробластов или клеток с другими чертами дисплазии не только в эритроидном, но и в гранулоцитарном и мегакариоцитарном ростках кроветворения. У других больных, наряду с только что отмеченными три- или бицитопениями, имело место умеренное повышение в костном мозге и/или в крови бластных форм. Наконец, у части больных с неординарными изменениями гемопоэза регистрировался нарастающий нейтрофильный лейкоцитоз с моноцитозом.

Позднее стали появляться данные о неслучайных клоновых изменениях хромосом при МДС, в частности о полной или частичной потере хромосом 5 и/или 7, транслокациях (1;3), (1;7) и (3;3), делециях 11q, 17р, 20q, трисомии 8 и др.

Обобщив все эти противоречивые наблюдения, совместная франко-американо-британская комиссия гематологов в 1982 г. предложила первую удобную рабочую классификацию МДС:

1. Рефрактерная макроцитарная анемия (РА).

2. Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РСА).

3. Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ).

4. Рефрактерная анемия с избытком бластов в фазе трансформации (РАИБтр.).

5. Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).

Основой для разделения различных вариантов МДС в этой классификации служило содержание бластов и моноцитов в крови и костном мозге, а также содержание кольцевых сидеробластов в костном мозге. В частности, содержание бластов в крови и в костном мозге при РА и РСА должно было быть менее 1 и 5 % соответственно. При РАИБ и ХММЛ содержание бластов в крови и костном мозге менее5и20%соответственно, а при РАИБтр. в крови более 5 %, а в костном мозге должно быть от 20 до 30 %. Отличительной характеристикой РСА является увеличенное (> 15 %) содержание кольцевых сидеробластов в костном мозге, а ХММЛ – увеличенное (> 1 % 109/л) содержание в крови моноцитов.

Совершенствуя эту исходную классификацию МДС, эксперты ВОЗ расширили ее до 8 подвариантов, оставив неизменными лишь РА и РСА. В то же время РАИБ была модифицирована в РАИБ I (с увеличением бластов в крови и костном мозге до4и9%соответсвенно), а РАИБтр. – в РАИБ II (с содержанием бластов в крови и костном мозге соответственно от 5 до 19%иот10до19 %); сюда же включены атипично протекающие миелопролиферативные синдромы. Наконец, из новой классификации был исключен ХММЛ. При этом (по тактическим соображениям) все случаи РАИБтр. с содержанием бластов в костном мозге или крови более 19 % стали относить к острым лейкозам. Наконец, в новую классификацию были внесены 4 новые рубрики: 1) рефрактерная цитопения с многолинейной дисплазией (РАМД); 2) рефрактерная цитопения с многолинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами; 3) неклассифицируемые МДС; 4) МДС с изолированной делецией в клетках части длинного плеча 5-й хромосомы (5q-).

Как видно из этих классификаций, общим признаком МДС является наличие в кроветворных элементах черт дисплазии. Важнейшие из них: макроцитоз, пойкилоцитоз и фрагментация эритроцитов; гипосегментация ядер и гипогрануляция цитоплазмы гранулоцитов; появление в крови крупных тромбоцитов и фрагментов мегакариоцитов, мегалобластоз и аномалии ядер эритроидных предшественников, в частности межъядерные мосты, гипосегментация ядер мегакариоцитов и т. д.

Этиология. Окончательные причины МДС до конца не ясны. Среди потенциальных факторов фигурируют: радиация, цитостатики и другие мутагены. В этом убеждает наличие в клинике вторичных, связанных с предшествующим интенсивным цитостатическим и радиационным лечением, опухолей различных локализаций, множественной миеломы и лимфом. На это же указывают выявленные недавно многочисленные неслучайные повреждения хромосом в кроветворных элементах у больных с МДС, часть из которых тесно связана с воздействием на генетический аппарат клеток отмеченных выше факторов и имеет прогностическое значение.

Патогенез. Патологический процесс при МДС начинается на уровне клеток-предшественниц гранулоцитопоэза, эритропоэза, мегакариоцитопоэза и В-лимфопоэза. В начале заболевания в гемопоэзе больного возникает одна патологически измененная стволовая клетка, которая утрачивает частично свою способность дифференцироваться до конечных форм, но сохраняет при этом реальные возможности для самовоспроизводства и, следовательно, для формирования и поддержания вновь возникшего патологического клеточного клона. Пролиферативная активность образуемых этими клетками кроветворных элементов довольно высока. Вместе с тем большинство из них не достигают зрелых форм из-за резко увеличенного апоптоза, что хорошо объясняет развивающуюся у больных би- и трицитопению на фоне богатого клеточными элементами костного мозга. Важнейшим достижением в этой области явилось сделанное недавно открытие гомозиготной делеции с гаплонедостаточностью гена рибосомного белка RPS14 при 5q-синдроме. Этот белок является ключевым в созревании 18S рибосомной РНК. В случае его недостаточности в первую очередь страдает эритроидный росток кроветворения. В основе феномена лежит активация р53 и отсюда апоптоза, который может успешно корригироваться леналидомидом. Проведенные исследования показывают, что аналогичные молекулярные события могут иметь место и при других вариантах МДС, а также при ряде врожденных анемий и цитопений, в частности при анемии Даймонда – Блекфана (дефицит белка RPS19) и синдроме Швахмана – Даймонда.

При более тяжелых и прогностически неблагоприятных субвариантах МДС, каковыми являются РАИБ I и РАИБ II, в костном мозге и в крови нарастает процент бластных элементов, что, в свою очередь, резко отражается на эффективности гемопоэза в целом. На заключительном этапе трансформации МДС в острый лейкоз нормальный гемопоэз сходит на нет, а набравший силу лейкозный клон становится неуправляемым, что в клиническом плане проявляет себя формированием трудно поддающегося терапии острого нелимфобластного лейкоза.

Клиническая картина. Жалобы больных с МДС малоспецифичны. Как правило, они связаны с анемией разной степени выраженности, которая имеет тенденцию к прогрессированию, несмотря на активно проводимую терапию витамином В12 и / или фолиевой кислотой, большими дозами витамина В6, препаратами железа и т. д. У других больных на первый план выступают различного рода инфекции, которые из-за недостаточной функциональной активности нейтрофилов и моноцитов принимают затяжной характер и часто рецидивируют. Среди инфекционных осложнений для МДС характерны пневмонии, сепсис и плохо разрешающиеся абсцессы различных локализаций. Последние протекают как с лихорадкой, так и без нее, обнаруживая себя нередко в клинике только общей слабостью. Что касается возбудителей инфекционных осложнений, то ими могут быть собственная бактериальная флора больного (Esсherichia coli, Pseudomonas pyocyanea, Staphylococcus aureas, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus faecalis, Staphylococcus epidermidis), грибы (Candida albicans, Aspergillus fumigatus) или туберкулезная палочка. В то же время, несмотря на очевидный дефицит при МДС в системе Т-клеток, такие характерные для Т-дефицита возбудители, как Pneumocystis carinii, цитомегаловирус, Cryptococcus neofornians и Cryptosporidium, для этих больных не являются патогенными. Немаловажно и то, что, несмотря на выраженную тромбоцитопению, проявления геморрагического диатеза у больных минимальны.

Объективное обследование больных может выявить бледность кожных покровов и слизистых, на фоне которой нередко обнаруживается легкая иктеричность кожи и склер. Если присутствуют геморрагии, они носят петехиальный характер. Однако при критическом снижении содержания тромбоцитов до 10 % 106/л могут появиться массивные кровотечения различных локализаций, требующие повторных трансфузий тромбоконцентрата. Увеличение лимфоузлов, селезенки и печени, за исключением больных с миелопролиферативными подвариантами МДС, не характерно. Точно так же отличием миелопролиферативных подвариантов МДС может быть наличие очагов экстрамедуллярного кроветворения в коже и в серозных оболочках.

Лабораторная диагностика. Анализ крови и костного мозга больных с МДС выявляет отмеченные выше черты дисплазии эритроидных, гранулоцитарных и мегакариоцитарных элементов. У больных РАИБ I и РАИБ II может быть зарегистрировано появление бластных элементов в крови и увеличение их в костном мозге. У половины больных могут быть выявлены отмеченные выше неслучайные изменения хромосом. Кроме того, для больных с РСА характерно повышенное содержание в костном мозге кольцевидных сидеробластов (> 15 %).