Внутренние болезни. Том 2 - Коллектив авторов

Диагноз субвариантов МДС с увеличенным содержанием в крови или костном мозге бластных элементов (РАИБ I и РАИБ II) для врача не сложен. В то же время отсутствие такого важного диагностического признака при РА и РСА вынуждает активно использовать данные цитогенетического анализа, которые могут выявить неслучайные изменения хромосом, или же идти по пути бесперспективной при МДС пробной терапии большими дозами витаминов В6,В12 и фолиевой кислоты с последующим подключением преднизолона.

Пример формулировки диагноза:

Миелодиспластический синдром с конкретизацией подтипа – РА, РСА, РАИБ I, РАИБ II и др.

Дифференциальный диагноз. Поскольку ведущим клиническим симптомом у больных с МДС является анемия, дифференциальный диагноз проводится с другими видами анемий, в первую очередь с макроцитарными и сидеробластными. В отличие от В12– и фолиеводефицитных анемий, при РА в клетках крови и костного мозга могут быть представлены упомянутые выше черты дисплазии не только в эритроидном, но в гранулоцитарном и мегакариоцитарном ростках. У некоторых больных с РА, в частности при 5q-синдроме, может быть увеличено количество тромбоцитов, что мегалобластным анемиям не свойственно. Уровень В12 и фолиевой кислоты у большинства больных с МДС не снижен, а даже повышен. У части больных с РА цитогенетическое исследование костного мозга может выявить различные неслучайные изменения хромосом (-5/5q-, -7/7q- и т. д.), которые при мегалобластных анемиях отсутствуют (табл. 5.4). Наконец, все попытки лечить РА витаминами B12 и фолиевой кислотой эффекта не дают.

При постановке диагноза РСА следует учитывать, не было ли у таких больных в прошлом какого-либо контакта со свинцом, не лечились ли они также противотуберкулезными, противосудорожными и некоторыми другими лекарственными препаратами. Назначение витамина В6 в больших дозах никакого эффекта не дает, а цитогенетическое исследование клеток костного мозга может обнаружить такие неслучайные повреждения хромосом, как трисомия 8, делеция 11q, транслокация t(3;3) и др.

Таблица 5.4

Основные нарушения хромосом в кроветворных элементах больных с миелодиспластическими синдромами

Примечание.Подчеркнуты чаще встречающиеся поломки хромосом.

В отличие от рассмотренных выше рефрактерных анемий, не сопровождающихся увеличением в костном мозге и крови бластных элементов, случаи РАИБ I и РАИБ II дифференцировать легче. Для этого не обязательно, хотя с прогностической целью и желательно, проводить трудоемкие цитогенетические исследования, а достаточно тщательно проанализировать кровь и костный мозг на содержание бластных элементов, увеличения которых более 5 % при других видах анемий не бывает. С другой стороны, умеренное увеличение и длительное персистирование бластов при РАИБ I и РАИБ II позволяет исключить острые лейкозы и бластные кризы хронических лейкозов, при которых содержание бластов в анализируемом материале превышает разграничительную границу в 20 %, а для клиники характерны быстрая депрессия кроветворения, геморрагические осложнения и появление очагов экстрамедуллярного кроветворения.

Лечение МДС представляет трудную задачу. При редко трансформирующихся в острый лейкоз РА и РСА показана заместительная терапия эритроцитарной массой, дополняемая периодическим введением десферала или эксиджада. При неэффективности одних гемотрансфузий могут быть рекомендованы эритропоэтин и циклоспорин-А (при РА), дакоген, а при РАИБ – малые дозы мелфалана или цитозара. При 5q-синдроме, обусловленном мутацией гена RSP14 и связанной с ней активацией апоптоза, показан леналидомид. К недостаткам терапии 5q-синдрома леналидомидом относят возможность трансформации в острый лейкоз из-за активации p53, которая имеет место у 5 – 7 % этих больных. В то же время гормональная терапия глюкокортикоидами и андрогенами при МДС мало полезна.

Важным подходом к лечению МДС представляется ремоделирование хроматина, преследующее цель репрессии в геноме нежелательных генов и, наоборот, активации обратимо репрессированных. Как известно, наша ДНК существует в сложной конфигурации с гистонами, которые обеспечивают необходимую упаковку ДНК и, отсюда, ее активность. Кроме того, часть генов ингибируется в результате физиологического импринтинга. Например, такой эпигенетический или надгеномный механизм генной регуляции нормально зарезервирован для инактивации одной из Х-хромосом генома женщин и, естественно, встречается в условиях патологии. В основе феномена лежат два молекулярных механизма: а) метилирование ДНК и б) ацетилирование гистонов.

У больных с МДС феномен гиперметилирования ДНК и замалчивания генов представлен достаточно широко. Данное обстоятельство стимулировало исследователей для разработки ингибирующей гены «эпигенетической терапии» онкологических заболеваний, в том числе МДС. Из лекарственных препаратов речь идет о 5-азацитидине (вайдазе) и 5-аза-2S-дезоксицитидине (дакогене), которые специфически тормозят метилирование ДНК цитозина путем инактивирующего связывания с ДНК-метилтрансферазами. Использование азацитидина в клинике началось два десятилетия назад. Как оказалось, для достижения ощутимого клинического эффекта при МДС достаточно низких его доз. При этом положительные эффекты терапии были зарегистрированы у 60 % леченых больных, в том числе полные ремиссии – у7 %,частичные ремиссии – у 16 % и клинико-гематологические улучшения – у 37 %, что достоверно выше (р < 0,001), чем в контроле. Важно и то, что эффект терапии азацитидином сохранялся до 15 мес. Он сопровождался существенным улучшением качества жизни больных, а также отчетливой отсрочкой времени трансформации МДС в острый лейкоз. Поскольку побочные эффекты такой терапии, главным образом миелосупрессия, были умеренными, данное обстоятельство открыло дорогу для использования азацитидина при лечении МДС. Еще более обнадеживающие результаты дали клинические испытания 5-аза-2S-дезоксицитидина или дакогена. В частности, положительные эффекты терапии были зарегистрированы у половины леченых пациентов, а полные ремиссии, включая цитогенетические, имели место у 20 % леченых.

Время трансформации МДС в ОМЛ у больных невысокого риска увеличилось со 189 до 354 дней, а в группе высокого риска – с 79 дней до 260 (р < 0,03 и < 0,01 соответственно). Связан ли этот положительный эффект азацитидина и дакогена с гипометилированием цитозина или их общим цитотоксическим действием, пока неясно. Между тем у леченных дакогеном больных с МДС была зарегистрирована отмеченная выше потеря метилирования гена опухолевой супрессии р53. Отсюда появилось естественное желание исследователей попробовать при лечении МДС комбинации различных лекарственных подходов, в частности дакогена с вальпроевой кислотой (известным ингибитором деацитилирования гистонов) или с АТRА. Что дадут такие комбинации, покажет ближайшее будущее.

В случае неэффективности консервативной терапии и при наличии выраженной зависимости от заместительной терапии компонентами крови у имеющих HLA-совместимого донора молодых больных показана аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. При этом (на этапе поиска донора и подготовки к трансплантации) может быть с успехом использована сдерживающая МДС-терапия дакогеном. В качестве альтернативного подхода для ведения прогностически неблагоприятных вариантов МДС, особенно у молодых больных, может быть использована высокодозная химиотерапия, которую (при наличии HLA-совместимого донора) следует проводить в комплексе с аллогенной трансплантацией гемопоэтических клеток и вливанием донорских лимфоцитов.

Прогноз. Прогноз заболевания зависит от возраста больных, варианта МДС и характера выявленных в момент постановки диагноза хромосомных изменений. Естественно, он лучше у больных с РА и РСА, особенно с 5q-делецией, но при отсутствии в кариотипе повреждений хромосом 3-й и 7-й пар и некоторых других. С другой стороны, с относительно благоприятным течением МДС ассоциируется делеция части длинного плеча в локусе 11q23, что, по-видимому, каким-то образом связано с ослаблением апоптоза в патологических кроветворных элементах.

5.10. ЛЕЙКОЗЫ

Лейкозы – сборная группа заболеваний крови опухолевой природы, при которых патологический процесс начинается на уровне клеток-предшественников гемопоэза, имеет место разной степени выраженности дефект пролиферации и дифференцировки кроветворных элементов и отсюда разная степень выраженности и костномозговой недостаточности, и прогрессии заболевания. Они встречаются довольно часто (7 – 8 случаев на 100 тыс. населения) и, несмотря на достигнутые успехи в терапии, имеют плохой прогноз. По характеру нарушения дифференцировки кроветворных элементов и темпам развития костномозговой недостаточности все многообразие лейкозов может быть подразделено на две большие группы – острые и хронические.