Внутренние болезни. Том 2 - Коллектив авторов

Как показали исследования, антилейкемический эффект пересаженных донорских клеток и вливаемых вслед за этим донорских лимфоцитов у больных ХМЛ особенно велик. Вместе с тем существенными недостатками такого подхода могут быть индукция реакции «трансплантат против хозяина», подавление костного мозга, которые имеют место соответственно у 48 и 18 % трансплантированных больных. Если говорить об общей выживаемости трансплантированных больных, то при наличии низкого уровня (0 – 2) реакции «трансплантат против хозяина» у подавляющего большинства из них (> 80 %) она достигает 5 и более лет, что к тому же сопровождается чрезвычайно низкой вероятностью последущих рецидивов лейкоза.

Мониторинг качества лечения ХМЛ, диагностики минимальной остаточной болезни и своевременного распознавания рецидивов заболевания осуществляется морфологическими и цитогенетическими методами исследования, включая FISH, а главное – серийным молекулярно-биологическим определением уровней экспрессии ABL-BCR-транскриптов, о которых говорилось ранее.

Определение. Истинная полицитемия (ИП), или болезнь Вакеза, представляет собой заболевание крови опухолевой природы, которое характеризуется немотивированным и ненормальным разрастанием в костном мозге эритроидного ростка кроветворения при менее выраженной экспансии миелоидного и мегакариоцитарного компонентов. Она встречается приблизительно одинаково у мужчин и женщин старших возрастных групп (средний возраст больных 60 лет) с частотой 0,5 – 0,8 на 100 000 населения.

Этиология и патогенез. Причины возникновения истинной полицитемии до последнего времени были не ясны. Революционизирующее открытие в этой области было сделано недавно. Оно заключается в обнаружении в клетках 95 % больных точечных мутаций в генах тирозинкиназ, имеющих отношение к нормальному функционированию клеточных рецепторов, и в частности к активации сигнального пути STAT (signal transducers and activators of transcription). Одна из этих точечных мутаций происходит в гене Janus-киназы 2 (JAK2), что приводит к замене в ней валина на фенилаланин в положении 617, что кодируется как JAK2V617F. Хотя она больше свойственна клеткам больных ИП, но встречается также у больных ПМФ и ЭТ (в 40 и 20 % случаев соответственно). В результате этой мутации контролируемое JAK2V617F-киназой семейство белков при ABL-BCR-негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях активно фосфорилируется (Bousquet Р. [et al.], 2006; Levine R. L., Wernig G., 2006; Lippert Т. [et al.], 2006; Speletas М. [et al.], 2006). В свою очередь, это способствует усилению клеточных эффектов эритропоэтина и гранулоцитарно-макрофагального фактора на клетки-предшественники эритропоэза и гранулоцитопоэза через систему JAK2V617F-STAT (см. цв. вкл., рис. 5.23). Наконец, недавно было показано, что у больных ИП, так же как при ПМФ, происходит повышенная экспрессия локализованного на 19-й хромосоме гена PRV-1 или NB1, который, в свою очередь, ответственен за экспрессию антигена CD177 (Griesshammer М. [et al.], 2004). Таким образом, в проблеме понимания патогенеза Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний сделан резкий рывок. Он обусловлен выявлением ряда важных повреждений генов, связанных с прохождением информации через рецепторы цитокинов и транспортные внутриклеточные пути. Поскольку часть этих повреждений оказались общими, это дает хорошее объяснение как сходству, так и большому разнообразию реакций эритропоэза, гранулоцитопоэза и тромбоцитопоэза при ИП, ПМФ и ЭТ. Из других факторов, которые в какой-то степени могут быть ответственны за экспансию в костном мозге эритроидного ростка, заслуживает внимания неслучайное повреждение длинного плеча одной из хромосом 20-й пары, которое, правда, свойственно лишь небольшому числу больных ИП.

Патобиология. В основе ИП лежит двух- или трехкратное повышение продукции эритроцитов костным мозгом, а не простое удлинение продолжительности их жизни. Наряду с этим, при ИП имеет место гиперпродукция тромбоцитов и гранулоцитов, что прямо указывает на заинтересованность клеток-предшественниц гемопоэза в патогенезе ИП. При этом уровень эритропоэтина у больных ИП ниже нормы и не достигает нормальных границ даже после кровопусканий. Напротив, у больных с вторичным эритроцитозом уровень эритропоэтина в крови повышен, а при относительном эритроцитозе не изменен. Клоновое неопластическое происхождение ИП, как и других хронических заболеваний миелопролиферативной природы, хорошо доказано исследованием типов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы у гетерозиготных по этому ферменту женщин-мулаток, больных ИП. Начинаясь на уровне клеток-предшественников миелопоэза, оно проявляет себя немотивированным разрастанием в костном мозге эритроидного ростка кроветворения при менее выраженной экспансии миелоидного и мегакариоцитарного компонентов, а у некоторых больных и В-лимфоцитов. Объяснение повышенной продукции эритроцитов видят в повышенной чувствительности патологических эритроидных предшественников к эритропоэтину, а также к другим ростовым факторам. При этом сама структура рецептора эритропоэтина при ИП как будто не изменена. Отсюда возникло представление, подтвержденное экспериментально, что за повышенную продукцию эритроцитов при ИП может быть ответственно повышенное избыточное фосфорилирование тирозина рецепторов ростовых факторов, обусловленное различными дефектами участвующих в этом процессе ферментов, что недавно нашло блестящее подтверждение на молекулярном уровне.

В результате нерегулируемого гемопоэза в организме больного образуется большое количество эритроцитов, тромбоцитов и, реже, лейкоцитов, которые способны в полной мере выполнять свои функции. Несмотря на увеличение клеточной массы, сердечный выброс, легочные функции и кислородное насыщение крови не отличаются от нормы. Минутный объем циркулирующей крови снижается, а скорость кровотока изменяется. Это приводит к ощутимому увеличению вязкости крови, к возникновению внутрисосудистых тромбозов и связанных с ними инфарктов. В то же время у больных могут наблюдаться кровотечения после мелких травм и оперативных вмешательств. На поздних этапах в патологический процесс вовлекается селезенка, в которой, с одной стороны, обнаруживают гиперплазию, с другой – выраженный застой крови.

Клиническая картина. Начинается заболевание бессимптомно, прогрессирует медленно. В разгаре болезни могут быть жалобы на головную боль, головокружение, шум в ушах, нарушение зрения, одышку, повышенную утомляемость или слабость, кровоизлияния в кожу или слизистые, зуд кожи, усиливающийся после горячего душа и бани, ощущение тяжести в животе из-за увеличенной селезенки, раздражительность, подавленность, забывчивость и нарушение ориентировки. Со стороны желудочно-кишечного тракта может быть ощущение переполнения желудка, запоры, изжога и боли, связанные с приемом пищи. Проявлением повышенного метаболизма может быть повышенная потливость и потеря веса. Наконец, больных могут беспокоить боли в конечностях и их отечность.

Объективно лицо и слизистые красные, с легким цианотичным оттенком. Изменения цвета больше заметны на губах, щеках, кончике носа, ушах и шее. Дистальные отделы конечностей больше цианотичны. Нередки экхимозы и кровянистое отделяемое в углах глаз. Изменения со стороны сердца малохарактерны. Однако сосудистые нарушения, в том числе тромбозы вен, коронарных и мозговых сосудов, встречаются часто. У некоторых больных может повышаться артериальное давление. Частой находкой является увеличение печени и особенно селезенки.

Лабораторная диагностика. Анализ крови обнаруживает увеличение гематокрита. Количество эритроцитов может достигать 7 – 12 % 1012/л при меньшем подъеме количества гемоглобина. Отсюда у некоторых больных цветовой показатель может быть снижен. В мазках крови эритроциты, как правило, не изменены. Количество ретикулоцитов в крови повышается только в случае присоединения кровотечений. Осмотическая стойкость эритроцитов страдает мало. Вместе с тем имеются отчетливые признаки повышенного повреждения эритроцитов, на что указывает умеренная билирубинемия и повышенная экскреция уробилиногена. Наряду с повышением эритроцитов наблюдается умеренное увеличение содержания тромбоцитов и лейкоцитов со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и некоторым увеличением эозинофилов и базофилов. Уровень щелочной фосфатазы в нейтрофилах высокий. Вязкость крови увеличена во много раз. Отмечается снижение ретракции кровяного сгустка, хотя время кровотечения и свертывания крови не изменены.

Из биохимических показателей заслуживают внимания увеличенная концентрация в крови мочевой кислоты, повышение гистамина, Г6ФД и гексокиназы. У нелеченых больных усилен обмен железа плазмы.

Цитогенетическое исследование обнаруживает делецию длинного плеча одной из хромосом 20-й пары. В динамике заболевания могут встретиться и другие нарушения кариотипа, которые чаще всего связаны с использованием цитостатиков.