Справочник по инфекционным болезням у детей - Коллектив авторов

Патогенез. Наиболее изучен патогенез ХГ В, ключевым механизмом которого является возникновение иммунотолерантности Т-лф и к HВsAg, и к HВсAg. В условиях Т-клеточного дефицита, умеренного дисбаланса иммунорегулирующих субпопуляций, но при нормальной их функциональной активности возникает слабый, неадекватный иммунный ответ, при котором элиминация вируса из пораженной клетки невозможна. В результате развивается хронический перистирующий гепатит (ХПГ) с минимальными воспалительными изменениями в печени. Если иммунный ответ возникает на фоне резкого дисбаланса ИКК (Т-лф, макрофагов) и снижения их функциональной активности, но при активации гуморального звена иммунной системы, проявляющейся выраженной сенсибилизацией Т-лф к ЛПЧ и антителообразованием, то развивается гипериммунный ответ. Результатом этого является формирование хронического активного гепатита (ХАГ). Воспалительные изменения в печени и других органах при ХАГ поддерживаются механизмами аутоиммунной агрессии за счет образования большого количества аутоантител и ЦИК. Эти механизмы в значительной степени и определяют самопрогрессирующее течение болезни. Длительное персистирование возбудителя в организме приводит к прогрессированию воспалительного процесса в печени и поражению других органов. Отсутствие их говорит о стихании процесса и интегративной фазе заболевания. Примером интегративной фазы может быть хроническое носительство HBsAg, а репликативной – ХАГ, однако не всегда имеется соответствие между клинической картиной и вирусной активностью.

При формировании первично-хронического гепатита у детей с перинатальным инфицированием наблюдаются некоторые особенности. Очень рано регистрируется в крови HВsAg при отсутствии HВeAg, что объясняется трансплацентарным прохождением анти-HВe и анти-HBc IgG матери и связывании ими антигенов (HВeAg, HВcAg), а также частой мутацией НВV. Этим нарушается механизм «узнавания» присутствия вируса в гепатоците и дальнейший их лизис цитотоксическими Т-лф.

Хроническому течению ВГВ способствуют и другие механизмы «ускользания» вируса из-под иммунологического контроля – внепеченочная репликация и подавление интерфероногенеза.

При НСV-инфекции основными путями «ускользания» являются «quasispecies» – перманентная изменчивость антигенной структуры вируса. «Гипервариабельность» и способность при попадании в кровь образовывать соединения с липопротеинами защищают вирус от Ат и других иммунных эффекторов.

Классификация. Согласно последней классификации, принятой в 1994 г. (Лос-Анджелес, США), ХГ выделяют по:

1. Этиологическим критериям: хронические вирусные гепатиты В, С, D; неопределенный хронический вирусный гепатит; криптогенный ХГ; аутоиммунный (АГ); лекарственный ХГ. Патогенетическим критериям: А – фаза репликации; Б – фаза интеграции.

2. Степени активности: минимальная, слабо выраженная, умеренно выраженная, выраженная.

3. Стадии фиброза: 0 – без фиброза; 1 – слабо выраженный перипортальный фиброз; 2 – умеренный фиброз с портопортальными септами; 3 – выраженный фиброз с портоцентральными септами; 4 – цирроз печени, степень тяжести которого определяется выраженностью портальной гипертензии и печеночной недостаточностью.

Критериями степени активности являются биохимические и морфологические показатели. Дополнениями морфологической картины может служить «индекс Knodell», который в баллах учитывает: а) перипортальные и мостовидные некрозы; б) фокальные и внутридольковые некрозы и дистрофию гепатоцитов; в) воспалительный инфильтрат в портальных трактах. ХПГ при данной оценке рассматривается как «ХГ с минимальной активностью», а ХАГ – «ХГ с высокой активностью».

Симптомы и течение. Симптомы ХГ многообразны и зависят от фазы болезни и стадии активности процесса. В детском возрасте преобладают клинические формы с минимальной и умеренной степенями активности. Выявляется астеновегетативный синдром, непостоянные сосудистые изменения на коже (телеангиоэктазии, пальмарная эритема), гепатомегалия. Желтуха регистрируется редко, в периоды обострения. У ряда больных ХГ имеет более выраженные проявления: повышенную утомляемость, потливость, стойкий диспептический синдром, сосудистые кожные «знаки», лабильность пульса, неустойчивость АД, увеличение печени и изменение ее консистенции, спленомегалию, часто сочетающуюся с геморрагическим синдромом (кожные кровоизлияния в виде «синячков», носовые кровотечения, петехии и тромбоцитопения). Трансформация ХГ с минимальной или умеренной активностью в ХГ с высокой активностью (ХПГ в ХАГ) отмечается редко и чаще всего бывает связано с суперинфицированием другим вирусом.

При ХГ с высокой активностью печень становится значительно увеличенной, плотной с гладким или бугристым, неровным краем, а наряду с вышеуказанными симптомами могут выявляться и внепеченочные поражения кожи, суставов, сердца, легких, почек, ЦНС и других органов. Очень часто отмечается нарушение функции костного мозга, проявляющееся тромбоцитопенией, апластической анемией; повышенная СОЭ, диспротеинемия, гипергаммаглобулинемия, наличие аутоАт к различным клеточным компонентам, высокий уровень ЦИК и низкий уровень комплемента в сыворотке свидетельствуют о резко выраженном мезенхимально-воспалительном синдроме. Данное течение болезни более характерно для ХГ С, ХГ D и хронических микст-гепатитов.

Холестатический синдром, характеризующийся желтухой, сухостью и зудом кожи, диспептическими расстройствами, потерей в весе, тошнотой, болями в животе, стойкой билирубинемией и повышением щелочной фосфатазы, в педиатрической практике встречается редко, как правило, в препубертатном и пубертатном возрасте. Особенностью течения ВГ С является смена острой фазы болезни латентной фазой, которая может определяться как хроническое носительство инфекции (повышенная утомляемость, умеренная гепатомегалия, наличие РНК НСV в крови). Продолжительность латентной фазы исчисляется десятилетиями (10 – 20 лет). Как правило, она регистрируется в детском возрасте и предшествует фазе реактивации – клинической манифестации ХГ, проявляющейся выраженным цитолитическим синдромом, экстрапеченочными поражениями (васкулитом, узелковым периартериитом, гломерулонефритом, тиреоидитом, увеитом, кератитом и криоглобулиемией и др.). При ХГ В, как правило, отмечается волнообразное течение с минимальной и умеренной степенями активности. Более частые обострения регистрируются в первые 3 – 4 года болезни, затем устанавливается стойкая ремиссия с длительной, а у большинства больных пожизненной, HВs-антигенемией (хроническое неактивное носительство HВs-Ag). Лишь у 12 – 17 % больных ХГ В протекает с высокой активностью по типу ХАГ, из которых у 11 % заканчивается портальной гипертензией. Однако даже наличие выраженных гемодинамических нарушений не предопределяет еще развитие цирроза печени. Течение ХГ с исходом в цирроз у детей значительно реже (2,2 %), чем у взрослых (15 – 30 %).

Течение ХГ D имеет прогрессирующий характер. Для ХГ D характерны частые обострения, в том числе желтушные, и быстрое формирование признаков цирроза печени.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Опорными диагностическими признаками ХГ являются: а) длительность заболевания более 6 мес.; б) гепатомегалия; в) нарушения биохимических показателей, характеризующих синдромы цитолиза (причем, увеличение АсАТ выше, чем АлАТ), холестаза (повышение прямой фракции билирубина, ЩФ, ГГТП, холестерина), мезенхимального воспаления (снижение альбуминов и повышение β-, γ-глобулинов, сиаловых кислот, СРБ и СОЭ) и нарушения белково-синтетической функции (снижение общего белка, альбуминов, протромбинового индекса); г) диффузные изменения паренхимы печени при УЗИ. Однако временной критерий не является абсолютным, так как начало заболевания из-за скудной клинической картины может пропускаться. Активность вирусного процесса устанавливается по выявлению маркеров репликации (HBeAg, анти-НВс IgM, анти-НСV IgM, анти-НDV IgM, ДНК-НВV, РНК-НСV, РНК-НDV, РНК-НGV) и уровню вирусной нагрузки (количественное определение ДНК-НВV, РНК-НСV, РНК-НDV). Исследование иммунологических показателей (Т-, В-лф, их субпопуляций, коэффициента соотношения Тh1/Тh2, ЦИК, Ат к ДНК, митохондриям, лизосомам, гладкой мускулатуре и другим клеточным компонентам и ряда цитокинов) позволяет установить функциональное состояние ИКК, наличие аутоиммунного компонента и оценить характер иммунного ответа. Обязательным является проведение и других инструментальных методов исследования, кроме УЗИ, радионуклеидного сканирования печени, ультразвуковой КТ, эластографии или биопсии печени, которые позволяют определить степень фиброза и склерозирования паренхимы печени, а также состояние внутрипеченочного кровотока.