Секреты наследственности человека - Сергей Афонькин

Хороший пример «мудрости» фибриногенеза дают опыты с избытком тромбина. Теоретически содержащегося всею в 10 мл крови протромбина должно оказаться достаточно, чтобы возникший из него тромбин превратил весь фибриноген тела человека в фибрин, то есть, чтобы свернулась вся кровь. На деле же в экспериментах на животных этого не происходит. Более того, инъекции изрядных доз тромбина не убыстряют, а во много раз замедляют свертываемость крови у подопытных крыс. Хотя молекулярный механизм этого явления еще до конца не ясен, логика его действия предельно понятна. Действительно, в нормальных условиях концентрация тромбина в крови не должна выходить за разумные рамки, и если, образно говоря, стрелку зашкаливает и концентрация тромбина подскакивает выше предельно допустимой. Включаются механизмы, тормозящие свертываемость. Другими словами, организм «понимает», что при резком скачке количества тромбина надо не кровь сворачивать, а нормализовывать механизм поступления тромбина в кровь, а заодно обезопасить себя or массового появления тромбов и сгустков, резко уменьшив свертываемость крови.

Гены гемофилии

До начала применения эффективной терапии редко кто из гемофиликов доживал до 20 лет. В настоящее время некоторыми фармакологическими компаниями выпускается целый ряд препаратов, способных восстанавливать сворачиваемость кровь больных гемофилией. Большая часть из них представляет собой лиофилизированные (высушенные) концентраты крови здоровых людей. Стоимость такого лечения достаточно велика и составляет 6–10 тысяч долларов в год. К тому же, всегда существует опасность вместе с таким концентратом получить какой-нибудь вирус (в худшем случае — вирус СПИДа). Поэтому неудивительно, что биологи пытаются наладить выпуск лекарств против гемофилии, используя методы генной инженерии.

80–85 % больных гемофилией страдают от отсутствия в крови фактора VIII (антигемофильного глобулина). Такая гемофилия считается классической и обозначается буквой А. В остальных случаях (гемофилия В) не хватает фактора IX. Фактора VIII в крови совсем немного. Достаточно сказать, что на одну молекулу антигемофильного глобулина в кровяном русле приходится миллион молекул альбумина — одного из основных белков плазмы. Однако фактор VIII играет одну из ведущих ролей в каскаде реакций, стимулирующих превращение фибриногена в фибрин, и поэтому его отсутствие неизбежно приводит к гемофилии.

В 80-е годы XX века американская фирма Genetech начала производить антигемофильный глобулин с помощью генно-инженерных методик. За этим выдающимся достижением стояла поистине ювелирная работа молекулярных биологов Ричарда Лона, Гордона Вихара и их сотрудников. Первой целью ученых было найти ген антигемофильного глобулина среди сотен тысяч генов человеческою организма.

Задача сама по себе нелегкая, однако, если учесть, что значимые, работающие гены составляют далеко не всю ДНК человека, а лишь ее часть, то предстоящая работа представлялась поистине титанической. Доктор биологических наук Б. М. Медников так образно описывал трудность выделения нужного гена из всей ДНК человека: «Представьте полное академическое собрание сочинений Пушкина, изданное тиражом в сотни миллионов экземпляров (с таким количеством исходных клеток в колбе обычно имеют дело молекулярные биологи). Тираж при этом напечатан в одну строчку на телеграфной ленте и перемешан в огромный ворох, который непрерывно перелопачивают (имитация теплового движения молекул в растворе), а стая жизнерадостных обезьян (это аналог ферментов нуклеаз, полностью избавиться от которых при выделении молекул ДНК из клеток невозможно) рвет ленту, где им это понравится. Теперь представьте, что, не прикасаясь руками и не видя текста, с расстояния пятидесяти метров надо из этой кучи выбрать все ленты, на которых отпечатан, например, „Анчар“ или первая глава „Евгения Онегина“».

Однако по счастью в молекулярной биологии давно были отработаны подходы для решения подобных задач. Выделенный ген антигемофильного глобулина человека позволил не только наладить наработку фактора VIII, но и подробно изучить сам белок. Антигемофильный глобулин представляет собой чудовищно огромную молекулу. Этот белок состоит из 2332 аминокислот! Для сравнения, сложно устроенный белок интерферон, помогающий нашим клеткам бороться с вирусными инфекциями, содержит их более чем на порядок меньше.

В результате детального анализа выяснилось, что у разных больных гемофилией А можно найти различные повреждения гена антигемофильного глобулина. В конце XX века были известны как минимум семь подобных нарушений. Из них четыре представляют собой точечные мутации — то есть повреждения единичных нуклеотидов, которые ведут к замене всего одной аминокислоты в белке. Оставшиеся три нарушения представляют собой делении — потери небольших участков гена. Как уже упоминалось, не все случаи гемофилии можно объяснить отсутствием в крови больных антигемофильного глобулина. У меньшей их части не хватает других белков, влияющих на свертываемость крови. Вместе с тем, не вызывает сомнения, что и эти более редкие случаи будут со временем подробно изучены, и в результате биологи создадут соответствующие лекарственные препараты против гемофилии.

Кожа

Если против какой-нибудь болезни предлагается очень много средств, это значит, что болезнь неизлечима.

Как известно, верхние слои кожи постоянно обновляются; старые клетки кожи ежедневно заменяются новыми. Поэтому кожу нельзя «сносить», как старое платье. Происходит этот процесс благодаря тому, что кожа состоит из двух слоев. Внешний, наружный слой называется эпидермисом (греч. epi — над, сверху и derma — кожа). Внутренний, глубинный слой называют дермой. Именно здесь проходят кровеносные сосуды и располагаются окончания нервных волокон. Дерма содержит волокна белка коллагена, которые придают коже эластичность, гибкость и упругость. Ниже дермы находится лишенная соединительных волокон жировая ткань — подкожная жировая клетчатка. Благодаря ей кожа немного подвижна относительно расположенных ниже мышц.

Образование эпидермиса похоже на возведение кирпичной кладки — с той разницей, что на стройке новые слои кирпичей кладут поверх старых. В эпидермисе же все происходит наоборот. Самые старые клетки лежат сверху, а новые образуются внизу, на границе дермы и эпидермиса. Именно там находятся стволовые клетки кератиноциты (греч. keras — рог), которые в неповрежденной коже образуют сплошной слой. Кератиноциты постоянно делятся. В результате часть клеток оказывается сверху слоя продолжающих постоянно делиться клеток. Потеряв контакт с дермой, молодые клетки кожи утрачивают способность к делению и начинают производить особый белок кератин, из которого, в основном, состоят волосы и ногти человека.

Делящиеся кератиноциты постепенно оттесняют своих родственников все дальше от дермы, и последние, словно находясь на переполненном эскалаторе, начинает долгий путь к поверхности кожи. При этом клетки эпидермиса постепенно меняют свою форму, становясь все более плоскими. Через две недели они превращаются в ороговевшие мертвые чешуйки, состоящие почти из одного кератина. Оказавшись на поверхности, чешуйки отделятся от тела, чтобы уступить дорогу своим соседям, уже поднимающимся из глубин эпидермиса.

Самое любопытное, что рога и копыта животных, перья птиц и чешуи пресмыкающихся также состоят из кератина! Просто, в отличие от молекул в кожных образованиях человека, у других животных они организованы в пространстве несколько иначе. Биологи проделывали любопытные опыты — пересаживали кусочек кожи млекопитающего на поверхность зародыша птицы. При этом на пересаженном кусочке начинали появляться зачатки перьев! Значит, клетки нашей кожи могут производить кератин по-разному. В связи с этим нет ничего удивительного в том, что у человека отмечены врожденные заболевания, связанные с теми или иными нарушениями синтеза кератина. Поговорим о некоторых из них.

Ихтиозы, кератозы и бородавки

Увеличение интенсивности синтеза кератина клетками кожи может приводить к целому ряду заболеваний, которые обычно объединяют под общим названием «кератоз». Нередко производство кератина идет настолько интенсивно, что на поверхности кожи появляются отдельные чешуйки и лепестья, отдаленно напоминающие чешую рыб. Такую разновидность кератозов называют ихтиозами (греч. ichthys — рыба). В медицинских справочниках можно найти более тридцати разновидностей кератозов, каждая из которых вызывается своими причинами. Часто к наследственности эти причины отношения не имеют, как, например, в случае кератоза, вызванною отравлением мышьяком. Наоборот, некоторые разновидности кератозов носят явно семейный, наследственный характер. О них дальше и пойдет речь.