Заря генетики человека. Русское евгеническое движение и начало генетики человека - Василий Бабков

Проблема плейотропии . Давиденков анализировал проблему «ген – признак». Анализ родословных, с учетом данных экспериментальной генетики, дает представление о характере наследственных задатков; данные клиники и патологической анатомии говорят о том, что воспоследовало для организма из действия этих задатков. То есть, удается приподнять завесу над началом и концом этого процесса. Но что происходит «в середине» самого процесса, оставалось скрытым. За неимением лучших понятий, говорили о «тропизме», а если наследственный фактор обладал способностью действовать одновременно в нескольких разных направлениях, – о «плейотропном» действии. Оно точно также для нас большей частью непонятно, говорил Давиденков, хотя клиника нервных болезней дает большое число примеров. (При болезни Лобштейна хрупкость костей сочетается с аспидными склерами и с глухотой; при арахнодактилии – ряд неврологических расстройств с вывихами хрусталика и пороками сердца; при синдроме Апера башенный череп сочетается с синдактилией; при болезни Фридрейха – кифозы, пороки сердца, эпикант, полимастия, гипогенитализм, асимметрия черепа и др.) Давиденков разбирает некоторые примеры с целью обрисовать пути, по которым в этой области происходит прогресс науки. Один из них касается синдрома Апера, который характеризуется одновременным развитием оксицефалии и синдактилии. Болезнь наследственна и самостоятельна. В ряде случаев она осложнена слабоумием, криптохоризмом, расщеплением нёба и языка, аномалиями зубов, гидрофталмией, пороком сердца, псевдогермафродитизмом, atresia ani, пупочной грыжей, гипоплазией печени и селезенки. Этот длинный перечень аномалий заставляет думать о раннем нарушении эмбриогенеза, говорит Давиденков, и ссылается на аналогичные результаты Кр. Бонневи в ее работе 1935 г. с рецессивной мутацией у мыши, выражавшейся в аномалиях глаз и конечностей, в которой был обнаружен механизм, объясняющий такую плейотропию. Эмбриологические исследования дают единственный способ решения вопроса, утверждает Давиденков: «…они с замечательной ясностью показывают нам, что там, где мы говорим о «плейотропии», на самом деле никакой прямой плейотропии нет, а множественность получающихся аномалий является просто результатом местной аномалии развития, если она падает на ранний эмбриональный период»30.

Проблема парности. Так Давиденков обозначил одну из основных проблем гередитарной невропатологии. Она состоит в том, что множество нервных болезней встречается в двух, обычно не одинаково частых, вариантах: в доминантном и рецессивном (доминантная и рецессивная спастическая параплегия; доминантная и рецессивная амиотрофия Шарко-Мари; атаксия Фридрейха и атаксия Пьера Мари и т. п.), или в рецессивном сцепленном с полом и сходном аутосомном. Доминантные и рецессивные формы, сохраняя общий план строения, имеют отличия (при этом более ранний возраст начала и более тяжелое течение характерны для рецессивных вариантов). Давиденков выдвигает четыре возможных варианта объяснения парности: 1) образование полиаллелии, аналогичной группам крови у человека; 2) образований транслокации, причем доминантный фактор становится рецессивным и наоборот; 3) различное насыщение семей модификаторами и 4) отсутствие генетической связи между доминантными и рецессивными сходными болезненными процессами. В пользу двух первых вариантов недоставало данных. Предположение о роли модификаторов, как будто находившее обоснование в теории «эволюции доминантности» Р. Фишера, встречало возражения. Случайные границы между доминантными и рецессивными формами при этом должны быть размыты, – однако они четко совпадают с границами между отдельными большими семьями. Географическое разнообразие в этом предположении следует ожидать несравненно большим, чем это наблюдается в действительности. Давиденков делает вывод в пользу последнего из предложенных объяснений: «парность» форм, которая на первый взгляд так поражает исследователя, оказывается лишь кажущейся, прикрывающей крайнюю множественность отдельных самостоятельных форм [409] .

Неполная проявляемость, паратипические и бластофорные воздействия . Разбирая вопрос о неполной проявляемости и средовых воздействиях, Давиденков заключает, что специфичность наследственного фактора противопоставляется неспецифичности паратипических (средовых) дополнительных вредных воздействий. Наследственное предрасположение может быть вызвано к жизни внешними вредностями, падающими как на сформированный организм, так и на зародыш, то есть процессом «бластофории»; бластофорными факторами обычно выступают инфекция (сифилис) или интоксикация (алкоголь).

Гипотеза условных тропизмов

Учение С. Н. Давиденкова об условном характере тропизма невротропных наследственных задатков родилась из обдумывания двух странных фактов, распространенных в гередитарной невропатологии.

Один из них состоит в том, что в анализе заведомо мономерных форм мы получаем картину точного расщепления, но «лишь в том случае, если берем на учет только развитые состояния». Если же исследовать и «здоровых» членов семьи, то у них часто находятся отдельные мелкие аномалии, которые в более выраженной форме встречаются у больных членов семьи. Частота этих аномалий так велика, что если все эти подозрительные случаи прибавить к числу носителей болезненного задатка, то тип правильной мономерии распался бы, и носителями пришлось бы считать чуть не всех членов семьи [410] .

Второй факт заключал в себе не статистическую, а клиническую загадку. По мере удаления от симптоматики развитых форм и перехода к изучению рудиментарных и стертых форм, «эти последние резко теряют в своей специфичности» и становятся похожими друг на друга до такой степени, что диагностика их «возможна часто лишь в том случае, если мы уже заранее знаем, к какой семье относится данный случай» [411] .

Большинство мелких аномалий (вариации нормы) широко рассеяны в человечестве и не отражаются на благополучии их носителей. Однако там, где они входят в качестве одного из симптомов в клиническую картину какого-либо развитого нервного заболевания, они выглядят значительно более массивными. Легкая экскавация стопы принимает форму тяжелого фридрейховского уродства, а небольшие сколиозы и кифо-сколиозы превращаются у сирингомиелитика в бросающуюся в глаза деформацию. Для понимания взаимоотношений этих мелких аномалий и их развитых форм Давиденков предложил гипотезу условных тропизмов [412] .

Наследственные факторы, приводящие к развитию нервных заболеваний, отличаются сложным тропизмом. Но «его характер не является абсолютным и неизменным свойством данного наследственного задатка», утверждал Давиденков. Многие семейные варианты заставляют считать, что «остальной генотип влияет на форму этого «плейотропного» действия» [413] .

Давиденков заключает, что определяющими факторами, заставляющими идти по разному руслу выражение одного и того же наследственного задатка, являются именно эти, генетически не зависимые от болезненного задатка, микроаномалии. Помимо своего прямого влияния на развитие нервной системы, патологический задаток обладает еще способностью резко усиливать фенотипическое проявление остальных идущих в том же направлении особенностей генотипа, включающих многочисленные вариации нормы.

Гипотеза условных тропизмов дала понимание исключительного полиморфизма который присущ многим наследственно-дегенеративным болезням нервной системы. Наличие условных тропизмов значительно затрудняет диагностику стертых случаев, особенно в рецессивных семьях, однако это понимание позволяет отказаться от диагностики заведомо неверной. Давиденков констатировал, что мелкие диспластические признаки широко распространены в человечестве (они сопоставимы с «массовой популяционной изменчивостью», которую изучал Д. Д. Ромашов).

Широкое распространение семейных особенностей генотипической среды («микрогенотипов»), ответственных за высокий полиморфизм невропатологической клиники, было основанием для возникновения в конце XIX в. представления о «невропатической семье» и сделанных из него некоторых вредных выводов, вплоть до внесения в медицинский лексикон понятия о «вырождении». Давиденков показал, что этот миф обязан неверной трактовке действительного факта – частого совместного появления у одного больного или у одной семьи различных болезней нервной системы. Он разобрал возможные механизмы кумуляции наследственных болезней нервной системы, дал объяснение с позиций гипотезы условных тропизмов, и (поскольку эти сочетания рассыпаются у потомков) продемонстрировал беспочвенность представления о невропатической семье и вырождении.

Заключительные замечания. В попытке найти объяснение большой межсемейной изменчивости клинических картин многих заболеваний нервной системы, считавшихся мономерно доминантными, С. Н. Давиденков аргументировал предположение о широком распространении в человечестве слабых, на грани проявления, наследственных задатков, в каждой семье своих, которые легко переходят порог фенотипического осуществления при наличии наследственного задатка основного заболевания нервной системы, таким образом определяя специфический для семьи характер его клинического течения. В изучении полиморфизма наследственных болезней нервной системы и генетической гетерогенности нозологических единиц Давиденков применял концептуальный инструментарий анализа явлений неполного проявления и варьирующего выражения, категорий природной изменчивости, соотношения факторов микроэволюции, и принципов геногеографии, разработанных Московской школой, что дало успех его научному предприятию и определило его своеобразие. Классическая монография Давиденкова 1947 г. по этому вопросу [414] была охаяна и изъята из библиотек после августовской сессии 1948 г. [415] , так что ее положения не успели войти в обиход эволюционной генетики и невропатологической клиники. Прогресс медицинской генетики в 1950-е годы привел к описанию громадного числа наследственных заболеваний и к разработке новых методов диагностики рецессивных генов, сперва биохимических, затем также и молекулярно-биологических. Однако новые методы и уточнения диагнозов не отменяют эволюционно-генетического подхода С. Н. Давиденкова, и при переиздании этой монографии его подход сыграет свою роль в новых обобщениях и невропатологической клиники, и генетики человека в целом.