Семейная медицина - Александр Стрельников

Таблица 3

Основные дифференциально-диагностические различия моногенных и мультифакториальных болезней

В основе любого мультифакториального заболевания лежит не одна, а несколько причин. Причем индивидуальный вклад каждой из причин в проявление болезни может быть незначительным, и только суммарный их эффект ведет к развитию заболевания. Таким образом, к мультифакториальным признакам (заболеваниям) относятся признаки, обусловленные многими генетическими и внешними факторами, взаимодействующими друг с другом суммарным образом, причем имеется различная генетическая предрасположенность к таким заболеваниям у разных лиц.

В последние 20 лет генетика человека все больше ориентирована на выявление роли генетических факторов в этиологии широко распространенных заболеваний. Одновременно выявляется значение факторов среды, и в частности семейной обстановки, которая сама по себе может объяснить некоторые закономерности распределения болезней в семьях. Таким образом, основным направлением в генетике человека в настоящее время становится идея перехода к систематическому изучению взаимодействия между генотипом и средой.

Некоторые исследователи считают, что возникновение мультифакториального заболевания зависит от наследственного предрасположения, обусловленного главным геном, полигенным компонентом и факторами среды. (Следует обратить внимание, что факторы среды могут быть либо случайными, либо, напротив, общими для членов одной семьи – например, традиции, пищевые привычки – потребление сахара как фактор риска диабета, соли как фактор риска гипертонической болезни.) В настоящее время все больше исследователей приходят к заключению, что на фоне совместного и однонаправленного действия нескольких мутантных генов болезнь может возникнуть и в результате влияния одного главного гена.

В патогенез каждого заболевания, в том числе и мультифакториального, вовлекается много разных функционально взаимосвязанных генов (генные сети), включающих, наряду с главными генами, ответственными за начало болезни, другие, второстепенные гены, так называемые гены-модификаторы, эффект которых во многом и определяется внешними факторами.

Следует отметить, что между заболеваниями, обусловленными мутацией одного известного гена, контролирующего определенный белок, и болезнями, для которых можно установить лишь генетическое предрасположение, существует принципиальная разница. В первом случае вполне возможно генетическое консультирование: можно установить вероятность возникновения определенного заболевания в потомстве того или иного индивидуума. Во втором случае картина совершенно иная: целью генетического анализа является обнаружение генетических факторов, и в частности главных генов, обусловливающих предрасположение определенных лиц к тем или иным заболеваниям.

В последние годы изучение роли наследственных факторов в природе мультифакториальных заболеваний характеризуется выраженным клинико-генетическим подходом. Основные усилия направлены на выявление генетической гетерогенности мультифакториальных болезней, то есть установление разной генетической природы фенотипически однородных заболеваний.

Анализ генетической гетерогенности состоит в установлении и идентификации моногенных форм (выделение главного гена). Часто возникает необходимость обосновать с помощью соответствующих клинических, лабораторных и генетических методов выделение в пределах мультифакториальных заболеваний редких вариантов самостоятельных форм патологии с четким менделевским наследованием.

Действительно, почти всегда в рамках мультифакториального заболевания можно идентифицировать редкие менделевские синдромы. Так, например, Х-сцепленная недостаточность фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы составляет 1 % всех случаев подагры. Некоторые случаи гипертонической болезни вызываются редкой наследственной феохромоцитомой. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки выступает как часть симптомокомплекса при болезни Золлингера – Эллисона. Рак пищевода возникает при генетически обусловленных кератомах одновременно на ладонях и подошвах. Около 5 % лиц с ранним инфарктом миокарда оказываются гетерозиготными по семейной гиперхолестеринемии (моногенному нарушению, вызывающему атеросклероз, даже при отсутствии какого-либо другого фактора предрасположенности), что является следствием дефекта рецепторов липопротеидов низкой плотности. В связи со сказанным необходимо помнить, что среди фенотипов распространенных заболеваний некоторая доля будет определяться главными мутантными генами.

Кроме того, мультифакториальные заболевания неоднородны в том смысле, что сравнительный вклад в этиологию полигенных факторов («генов риска») и факторов окружающей среды сильно варьируется у разных индивидов. Существующие представления о патогенезе позволяют предполагать, что клинически идентично протекающие заболевания могут представлять собой совокупность синдромов, общих для многих разных причин.

Фактически становится очевидным, что такие диагнозы, как атеросклероз, гипертензия или диабет, объединяют неоднородные (гетерогенные) группы самостоятельных клинико-генетических вариантов и форм патологии.

Исследование семейного распределения значений какого-либо количественного показателя (например, уровня холестерина или мочевой кислоты в крови, внутриглазного давления при изучении глаукомы), интенсивно разрабатываемое в последнее время, позволяет более тонко изучить влияние различных факторов и делает возможным выявление главного гена. Таким образом можно вскрыть одновременное влияние нескольких наследственных факторов на исследуемый признак. Так, по крайней мере, два гена (BRCA1, BRCA2) могут определять развитие рака молочной железы, три гена (PS1, PS2, ААР) – развитие болезни Альцгеймера, считается, что более четырех генов участвуют в формировании атеросклероза, диабета, шизофрении, маниакально-депрессивного психоза. Однако для проявления таких болезней необходимо воздействие различных неблагоприятных влияний внешней среды.

Таким образом, механизм развития многих мультифакториальных заболеваний может быть осуществлен несколькими способами: либо одной причиной, либо комбинацией нескольких причин. Во-первых, среди основных причин следует выделить генетические – главный ген и полигенные комплексы; во-вторых, может иметь место сочетание внешних воздействий и различных соматических антигенов; в-третьих, основная роль принадлежит поведенческим привычкам, пристрастиям к определенной пище или социальным факторам (влияние родителей, школы, окружения).

Понятно, что только проведение своевременной профилактики до клинических проявлений болезни и ранней диагностики первых симптомов различных заболеваний – наиболее эффективный способ сохранения здоровья человека. Профилактика предполагает целенаправленную, в частности фармакологическую коррекцию фенотипа, которая должна иметь фармакогенетическое обоснование. Это и является наиболее актуальными проблемами современной медицины.

Медико-генетический подход основан на семейно-клинических исследованиях и концепции генетического риска.

Профилактика заболеваний – основная цель генетики человека. Изучение роли генетических факторов в развитии заболеваний очень важно для понимания природы последних; при этом образование врача в области генетики человека и медицинской генетики приобретает чрезвычайное значение.

Когда речь идет о профилактической медицине, в связи со сказанным становится понятна значимость и необходимость медико-генетического консультирования, выявления групп повышенного генетического риска конкретного заболевания на основании анализа семейных данных и создания для них оптимальных условий среды с исключением патогенетических факторов (факторов риска), способных предотвратить или отодвинуть проявление болезни. Особенно актуален такой подход в отношении болезней, проявляющихся в зрелом возрасте, развитие которых зависит от генетической предрасположенности в сочетании с неблагоприятными внешними факторами (лекарства, продукты питания, вредные привычки, загрязнение окружающей среды, инфекции). Выявление лиц группы высокого риска до появления признаков заболевания имеет принципиальное значение для правильного медико-генетического консультирования с последующим проведением своевременных, адекватных и целенаправленных мер профилактики (в том числе и генетическое образование врачей).

2.5. Особенности профилактики у детей

Главной особенностью профилактических мероприятий у детей является тот факт, что превентивные меры могут начинаться еще на этапе планирования семьи. Действительно, это та уникальная ситуация, когда во время внутриутробного развития плод – будущий ребенок – различает звуки музыки, голоса отца и матери, испытывает комфорт или дискомфорт в связи с образом жизни и питания матери. Также особым условием профилактики у детей представляется необходимость дифференцированного подхода в различные периоды детства.