Семейная медицина - Александр Стрельников

Болезни с наследственным предрасположением, по данным экспертов ВОЗ, составляют более 90 % всех болезней человека. К ним относятся распространенные хронические неинфекционные заболевания (например, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, атеросклероз, гипертоническая болезнь, язвенная болезнь, псориаз, шизофрения, маниакально-депрессивный психоз, онкологические заболевания, бронхиальная астма, умственная отсталость, опухоли, ожирение, остеопороз, эндометриоз). Кроме этих болезней, часто встречаются врожденные пороки развития (например, расщелина губы и/или неба, гидроцефалия, стеноз привратника, анэнцефалия, спинномозговая грыжа, вывих бедра, врожденные пороки сердца). Основу этих заболеваний рассматривают как взаимодействие многих генов (то есть полигенность) с многочисленными внешними факторами. Такие болезни называют многофакторными, или мультифакториальными, или болезними с наследственным предрасположением.

Новый этап в развитии генетики человека начался с 1960-х годов, когда клиницисты показали, что врожденные пороки развития, сахарный диабет, атеросклероз, артериальная гипертензия, некоторые формы рака чаще встречаются в одних семьях, чем в других.

Так, в результате обследования братьев, сестер и родителей больных с расщелиной губы и/или неба было установлено, что у родственников таких больных аналогичная патология встречается в 20 – 40 раз чаще, чем в популяции в целом (в 2 – 4 % случаев среди родственников, в популяции примерно в 0,1 % случаев).

Роль генетических факторов при таких заболеваниях несомненна, и характер семейного накопления может свидетельствовать о влиянии наследственности; однако их нельзя считать такими же наследственными болезнями, как, например, гемофилия или ахондроплазия (в основе которых лежит нарушение работы одного гена и наследование которых подчиняется законам Менделя).

Действительно, наряду с монофакторными признаками (и заболеваниями) существуют более сложные наследственно обусловленные различия между людьми. Они представляют собой непрерывное распределение (например, рост, цвет кожи, косоглазие, атеросклероз, врожденный вывих бедра, уровень артериального давления), поэтому носителя одного из этих генов (или варианта гена – аллеля) невозможно надежно отличить от носителя с другими аллелями этих же генов.

Рассматривая сложные признаки (например, высокое артериальное давление, умственная отсталость, гиперхолестеринемия), можно думать об отклонениях в нормальной генетической системе и полагать наличие возможности случайного неблагоприятного сочетания генов и их вариантов (полигенная система). По-видимому, следует считать, что полигенная основа при мультифакториальных признаках (и заболеваниях) представляет собой не просто группу генов, а способ действия генов и взаимодействия между ними.

Общая характеристика мультифакториальных болезней

В основе любого мультифакториального заболевания лежит не одна, а несколько причин. Причем индивидуальный вклад (эффект) каждой из причин в проявление болезни может быть незначительным, и только суммарный их вклад ведет к развитию заболевания.

При многих мультифакториальных заболеваниях один и тот же патогенетический механизм может быть запущен несколькими способами: либо одной причиной, либо их комбинацией. Предрасположенность – это сумма эффектов многих генетических (главный ген, полигенный комплекс), имеющих основное значение, средовых факторов (соматические аллергены, поведенческие – пристрастие к определенной пище) или социальных влияний (влияние родителей, школы, окружения), обусловливающих для каждого человека большую или меньшую вероятность конкретного заболевания.

Характеризуя генетические причины, необходимо также иметь в виду, что около трети всех структурных генов человека имеют множественные аллели, то есть могут давать полиморфные генные продукты. Понятно, что в таком разнообразии генных вариантов заложена возможность существования людей с неблагоприятным сочетанием наследственных факторов, которые смогут играть определенную роль в развитии того или иного заболевания.

Иными словами, мультифакториальные болезни имеют генетическую (наследственную) и негенетическую (ненаследственную) компоненты и, благодаря первой, в той или иной степени обладают наследственной предрасположенностью. При достижении наследственной компонентой определенного «порога» предрасположенности и действии факторов внешней среды и происходит развитие болезни. Из сказанного следует, что человек даже с необычайно высокой степенью предрасположенности к определенному заболеванию может не заболеть при благоприятных условиях среды, но возможна и обратная картина.

Таким образом, мультифакториальные заболевания являются результатом аддитивного (суммарного, однонаправленного) действия множества генов и большого числа внешних факторов. Относительная роль каждого генетического и средового фактора различна в каждом конкретном случае.

В числе других факторов, повышающих риск предрасположенности к мультифакториальному заболеванию, выделяют: степень родства с больным родственником (пробандом), тяжесть течения болезни, принадлежность больного к редко поражаемому полу (при данном заболевании), число больных лиц в семье пробанда. Примеры, иллюстрирующие зависимость риска мультифакториального заболевания (признака) от числа больных лиц в семье пробанда, приведены в табл. 1.

Таблица 1

Риск мультифакториального заболевания в зависимости от числа больных лиц в семье пробанда

Следует подчеркнуть важность учета семейных негенетических факторов, так как нередко только одним их действием можно объяснить семейный характер заболевания.

Характеристика основных признаков мультифакториальных болезней

Болезни с наследственным предрасположением мультифакториальной природы характеризуются некоторыми особенностями, и для них (при всем их многообразии) можно выделить общие черты:

– частота среди населения выше, чем при монофакторных болезнях (моногенные болезни встречаются с частотой 1 на 5000 – 1 000 000 человек, в то время как, например, шизофренией в течение жизни заболевают около 1 % населения, 5 % – диабетом, 10 % имеют атопии, примерно 30 % – гипертензию);

– семейное накопление не соответствует менделевским типам наследования (аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой);

– относительно низкая конкордантность по манифестным проявлениям болезни у монозиготных близнецов (60 % и ниже) (табл. 2);

Таблица 2

Конкордантность близнецов при разных типах наследования (Фогель Ф., 1990)

– границу между больными и здоровыми можно провести лишь условно;

– течение болезни может проходить по-разному – от скрытых субклинических проявлений до резко выраженных симптомов (наблюдается существование клинических форм, образующих непрерывный ряд);

– в семье имеет место накопление повторных случаев заболевания в сравнении с частотой болезни в общей популяции;

– проявление заболевания зависит от возраста, пола, беременности, эндокринных влияний и питания;

– частота заболевания среди сибсов пробандов существенно выше, если поражен один из родителей, чем при здоровых родителях.

Факторы, затрудняющие диагностику болезней с наследственным предрасположением

Клиническая картина мультифакториальных заболеваний характеризуется большим разнообразием в проявлении симптомов и тяжести течения по сравнению с моногенными.

Природа их неоднозначна, поэтому они принципиально неоднородны как в количественном (тяжесть течения), так и в качественном (симптомы болезни) отношениях. Иначе говоря, размах и тяжесть проявления заболевания плавно переходят в пограничные состояния, редуцированные формы, в «нормальные границы» (границу между нормой и патологией провести трудно, так как она стерта, размыта). Проявление патологического признака в семье может меняться от практического здоровья до тяжелейших форм течения с проявлением заболевания в раннем возрасте.

Все сказанное, а также часто встречающиеся пограничные состояния при мультифакториальных заболеваниях затрудняют диагностику.

Сравнение моногенных и мультифакториальных заболеваний

Некоторые характерные особенности моногенных и мультифакториальных болезней представлены в табл. 3.

Таблица 3

Основные дифференциально-диагностические различия моногенных и мультифакториальных болезней

Соотношение факторов наследственности и среды

В основе любого мультифакториального заболевания лежит не одна, а несколько причин. Причем индивидуальный вклад каждой из причин в проявление болезни может быть незначительным, и только суммарный их эффект ведет к развитию заболевания. Таким образом, к мультифакториальным признакам (заболеваниям) относятся признаки, обусловленные многими генетическими и внешними факторами, взаимодействующими друг с другом суммарным образом, причем имеется различная генетическая предрасположенность к таким заболеваниям у разных лиц.