Женский иммунитет. Почему аутоиммунные заболевания чаще поражают женщин и какие есть способы укрепить свое здоровье - Карло Селми

пола. При этом, несмотря на присутствие генов, связанных с иммунной системой, на Х-хромосоме нет никаких значительных ассоциаций с аутоиммунными заболеваниями. Уточним, что по причине статистической сложности исследования проводились только на аутосомных хромосомах, а половые были исключены из анализа.

Можно было бы предположить, что влияние половых хромосом на аутоиммунные заболевания зависит от гормонов, но это не так, что наглядно продемонстрировали исследования на птицах. У самцов, в отличие от мужчин, имеются две одинаковые половые хромосомы (ZZ), в то время как самки имеют две разные хромосомы (ZW). Эта генетическая структура оказалась связана с большей распространенностью иммунноопосредованных болезней у самцов. Если говорить более конкретно – разновидность курицы, описанная несколькими исследователями из Калифорнийского университета в Дэвисе и названная UCD200, была взята как модель для изучения системной склеродермии, которая поражает мужчин в пять раз реже, чем женщин, в то время как у кур действует противоположным образом, поражая только самцов. Это исследование продемонстрировало, что генетический и эпигенетический механизмы, связанные с половыми хромосомами, не зависят от женских гормонов.

Неожиданные факторы Х

Наряду с присутствием на Х-хромосоме генов, относящихся к иммунной системе, дополнительно к этому исследования обнаружили в некоторых случаях другие три механизма, которые изменяют влияние половых хромосом на иммунную систему и иммунологические заболевания, а именно инактивацию хромосомы Х, синдром Шерешевского – Тернера и фетальный микрохимеризм.

Женщина была определена как «генетическая мозаика», потому что каждая из ее клеток имеет одну неактивную Х-хромосому и одну активную случайным образом, что было обнаружено впервые в 1961 году генетиком Мэри Фрэнсис Лайон. При аутоиммунных заболеваниях деактивация Х-хромосомы имеет уникальные характеристики.

Давайте уточним: в женских клетках в раннем детстве экспрессируются обе Х-хромосомы, в то время как у взрослых одна Х-хромосома инактивируется, чтобы избежать двойной дозы генов в сравнении с мужчинами. Инактивация хромосомы происходит случайным образом с соотношением примерно 50/50 для отцовских и материнских. Именно эпигенетика – в основном добавление к ДНК «оболочки», вследствие процесса, называемого метилированием[15] – по большей части касается одной из двух Х-хромосом и, следовательно, препятствует экспрессии генов, в то время как другая остается «открытой».

СЧИТАЕТСЯ, ЧТО СРЕДИ МИЛЛИАРДОВ КЛЕТОК, СОСТАВЛЯЮЩИХ НАШЕ ТЕЛО, У ОДНОЙ ПОЛОВИНЫ ДЕАКТИВИРОВАНА МАТЕРИНСКАЯ ХРОМОСОМА, У ДРУГОЙ – ОТЦОВСКАЯ.

Если эта пропорция меняется, чаще всего экспрессируемая хромосома заглушается. Когда инактивация не является случайной, пропорция меняется с 50/50 на 80/20 или еще сильнее – более чем 90/10. Хочу отметить, что в этом последнем случае из 100 женских клеток 90 заглушают одну и ту же Х-хромосому, полученную от одного и того же родителя. Это может указывать на присутствие неблагоприятного гена на одной из двух Х-хромосом и объясняет, почему генетические заболевания, связанные с Х-хромосомой, поражают только мужчин, ведь они не могут экспрессировать ген из единственной Х-хромосомы, которой обладают.

Широко известный исторический пример: генеалогическое древо русского царя Николая II из династии Романовых, дочери которого были здоровы и только сын Алексей, рожденный в 1904 году, имел гемофилию B, успешно описанную как болезнь, вызванная геном из Х-хромосомы и, следовательно, переданной ему от матери Александры. Другой пример, напротив, связан с болезнью, описанной совсем недавно, так называемый IPEX-синдром, иммунодефицит, часто связанный с аутоиммунитетом, который поражает только мальчиков, потому что вызван мутациями в гене FOXP3 на Х-хромосоме.

Многие аутоиммунные заболевания имеют измененную пропорцию инактивации Х-хромосомы, но важность этого дисбаланса непонятна. Еще не до конца определенно: аутоиммунное заболевание является результатом инактивации или наоборот? То, что мы знаем, – это что иммунная система с несбалансированной пропорцией работает по-другому, к примеру, в случае с клетками, в которых активированы оба гена FOXP3, этого белка вырабатывается вдвое больше. Этот очень явный признак инактивации Х-хромосомы в реальности был предметом дискуссии в 2003 году, когда было показано, что около 15 % генов Х-хромосомы могут уйти из этого процесса разными способами, в результате чего экспрессируются или заглушаются обе хромосомы.

Второй механизм связан с изменением количества половых хромосом, что в научных терминах называется анеуплоидией[16]. Наши клетки являются эуплоидными, если общее количество из 46 хромосом не меняется, анеуплоидными, если меняется и не является нормальным, как, например, при трисомии 21, при которой количество хромосом возрастает до 47 из-за присутствия трех хромосом 21-й пары. Существуют синдромы, при которых количество половых хромосом отлично от двух. Примером может служить случай, когда есть две Х-хромосомы и одна Y (47, XXY), в так называемом синдроме Клайнфельтера. Лица с таким генетическим кодом агрессивны и менее уравновешены и на 40 % чаще совершают преступления[17]. Субъект с генетическим кодом 47, XXY, хотя и мужчина, также более склонен к развитию аутоиммунных заболеваний, в частности СКВ (риск в четырнадцать раз выше!).

Следующий пример – это женщины, которые имеют три хромосомы Х (47, ХХХ): в этом случае риск развития СКВ больше примерно в три раза. Речь не идет об очень редких случаях, потому что синдром Клайнфельтера поражает одного мужчину из 500–1000. Когда имеется только одна хромосома определенного типа, речь идет о моносомии, как при синдроме Шерешевского – Тернера, который встречается у женщин с одной Х-хромосомой (45, Х0), она увеличивает риск развития аутоиммунных заболеваний, в частности, ревматоидного артрита и аутоиммунного тиреодита.

Имеются и другие условия, которые можно добавить к количеству половых хромосом – результат серии исследований, которые наша группа провела с начала двухтысячных. Удивительно, что у женщин пожилого возраста наблюдается 1–2 % белых кровяных телец, обычно лимфоцитов, имеющих только одну Х-хромосому. В научной работе, координируемой Пьетро Инверницци, с которым я сотрудничаю уже довольно давно, описывается, что среди аутоиммунных заболеваний, преобладающих у женщин в пожилом возрасте, таких как системная склеродермия и аутоиммунный тиреоидит, процент моносомии Х намного выше. Поэтому женщины с аутоиммунными болезнями имеют чаще только одну Х-хромосому в периферийной кровеносной системе, чем их здоровые ровесницы. Интересно, что это наблюдение не подтвердилось для аутоиммунных заболеваний, преобладающих у женщин, но более раннего возраста, например СКВ. Два других исследования показали, что этот аспект может оказаться ключевым при аутоиммунных заболеваниях. Во-первых, Х-хромосома, сохраненная в лимфоцитах женщин с аутоиммунным заболеванием, была[18] преимущественно однородной, а не на 50 % материнской и на 50 % отцовской, как мы ожидали. Вторые данные были получены от мужчин с