Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома - Несса Кэри

12. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnounceme nts/ucm337195.htm.

13. http://www.medscape.com/viewarticle/781317.

14. http://www.nature.com/nrd/journal/vl2/n3/full/nrd3963. html.

15. Lindow M, Kauppinen S. Discovering the first microRNA-targeted drug. J Cell Biot. 2012 Oct 29;199(3):407-12.

16. http://www.fiercebiotech.com/story/merck-writes-rnai-punts-sirna-alnylam-175m/2014-01-13.

17. http://www.ficrcebiotech.com/press-releases/rana-therapeu-tics-raises-207-milUon-harness-potential-long-non-coding-rna.

18. http://www.bostonglobe.com/business / 2014/01 /30/dicer-na-shares-soar-first-day-trading-after-biotech-raises-million-initial-public-offering/mbwMnXBSPsVCUVkGQLc64I/story.html.

19. http://www.dicerna.com/pipcline. php, по состоянию на 14 апреля 2014.

20. http://www.fiercebiotech.com/story/breaking-novartis-slams-brakes-rnai-development-efforts/2014-04-14.

1. Последняя история в этой книге сводит воедино различные находки, сделанные множеством исследователей. Вместо ссылок на каждую публикацию лучше дать ссылку на великолепную обзорную статью: van der Maarel SM, Miller DG, Tawil R, Filippova GN, Tapscott SJ. Facioscapulohumeral muscular dystrophy: consequences of chromatin relaxation. Curr Opin Neurol. 2012 Oct; 25(5):614-20.

2. Впервые это разграничение и это терминологическое новшество ввел Сидни Бреннер (Sidney Brenner).

Приложение

ЗАБОЛЕВАНИЯ ЧЕЛОВЕКА, СВЯЗЫВАЕМЫЕ С МУСОРНОЙ ДНК И УПОМИНАЕМЫЕ В ОСНОВНОМ ТЕКСТЕ КНИГИ

XO-снндром (синдром Тёрнера). Женщины с этим заболеванием имеют лишь одну X-хромосому. Болезнь вызвана неравномерным распределением X-хромосом в развивающихся гаметах. Процесс зависит от особенностей центромеры — одной из мусорных областей генома.

XXX-синдром. Женщины с этим заболеванием имеют три X-хромосомы. Болезнь вызвана неравномерным распределением X-хромосом в развивающихся гаметах. Процесс зависит от особенностей центромеры — одной из мусорных областей генома.

ХХY-снндром (синдром Клайнфельтера). Мужчины с этим заболеванием имеют две X-хромосомы. Болезнь вызвана неравномерным распределением X-хромосом в развивающихся гаметах. Процесс зависит от особенностей центромеры — одной из мусорных областей генома.

IPEX-синдром (синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии, связанный с X-хромосомой). Аутоиммунное заболевание, вызванное мутацией в области, не кодирующей белки и расположенной на конце гена. Мутация препятствует нормальному процессингу информационной РНК.

Апластическая анемия. Примерно 5% случаев обусловлены мутациями в некоторых из важнейших генов, поддерживающих нужную длину теломер — мусорных участков на концах хромосом.

Атаксия Фридрейха. Вызван экспансией ГАА-повтора в области, не кодирующей белки и находящейся внутри гена[80]. Повтор препятствует экспрессии гена, мешая клетке копировать его ДНК в РНК.

Базальная карцинома. Небольшая часть случаев вызвана мутациями в области, не кодирующей белки, которая располагается в начале одного из генов, что приводит к ослаблению экспрессии РНК этим геном.

Болезнь Альцгеймера. Возможно, связана со сверхэкспрессией антисмысловой РНК, которая соединяется с важнейшей информационной РНК, кодирующей фермент BACE1, и стабилизирует ее.

Вирусный гепатит С. Малая РНК, вырабатываемая клетками печени человека, связывается с вирусной РНК, стабилизируя ее и увеличивая эффективность размножения вируса.

Восточный североамериканский вирусный лошадиный энцефалит. Малая РНК, вырабатываемая иммунными клетками человека, связывается с геномом вируса, не позволяя иммунной системе узнать, что организм подвергается атаке.

Врожденная диарея. Вызвана мутацией сплайсингового сигнала в гене.

Врожденный дискератоз. Возможно, обусловлен мутациями в целом ряде различных генов, каждый из которых влияет на поддержание нужной длины теломер — мусорных участков на концах хромосом.

Гипоплазия развития хрящевой ткани и волосяного покрова человека (гипоплазия хрящей и волос). Обусловлена мутациями, которые влияют на малые РНК, входящие в состав длинных некодирующих РНК.

Голопрозэнцефалия. Показано, что некоторые случаи обусловлены мутациями в энхансере морфогена.

Злокачественная меланома. Небольшую долю случаев вызывают мутации в области, не кодирующей белки и расположенной в начале гена. Мутации приводят к встраиванию лишних аминокислот в белок.

Идиопатический пневмофиброз. Возможно, обусловлен мутациями в целом ряде различных генов, каждый из которых влияет на поддержание нужной длины теломер — мусорных участков на концах хромосом.

Карликовость амишей Огайо. Вызвана мутацией в некодирующей РНК. Эта РНК требуется для нормального функционирования сплайсинговой аппаратуры клеток.

Лимфома Бёркитта. Возникает, когда ген Мус транслоцируется с хромосомы 8 на хромосому 14 и оказывается под контролем иммуноглобулинового промотора.

Миотоническая дистрофия. Вызвана экспансией ЦТГ-повтора в области, не кодирующей белки и находящейся на конце гена. Повтор копируется в РНК и связывает белки, способные соединяться с РНК, что приводит к нарушению регуляции большого числа других молекул информационной РНК.

Мышечная дистрофия Дюшенна. Некоторые случаи обусловлены мутациями, приводящими к аномальному сплайсингу молекулы РНК, кодирующей дистрофин.

Нейропатическая боль. Возможно, связана со сверхэкспрессией длинной некодирующей РНК, регулирующей экспрессию ключевого ионного канала.

Несовершенный остеогенез (болезнь хрупких костей, болезнь «стеклянного» человека). Небольшую долю случаев вызывают мутации в области, не кодирующей белки и расположенной в начале гена. Мутации приводят к встраиванию лишних аминокислот в белок.

Плече-лопаточно-лицевая мышечная дистрофия (ПЛЛМД). Обусловлена взаимодействиями целой комбинации элементов мусорной ДНК, приводящими к аномальной экспрессии ретровирусной нуклеотидной последовательности.

Панкреатический агенез. Показано, что некоторые случаи обусловлены мутациями в энхансерных последовательностях.

Пигментный ретинит (пигментная дистрофия сетчатки). Некоторые случаи обусловлены дефектом в том белке, который требуется для обеспечения нормального сплайсинга и для удаления мусорной ДНК из молекул информационной РНК.

Подверженность инфицированию вирусом ННV-8. Возможно, вызвана мутацией сплайсингового сигнала в гене.

Полидактилия (многопалость). Причина — замена одного нуклеотидного основания в энхансере морфогена.

Прогерия Хатчинсона-Гилфорда. Обусловлена мутацией, порождающей в гене лишний сплайсинговый сигнал.

Рак. Мусорную ДНК связывают с различными уровнями онкологических процессов: например, со сверхэкспрессией определенных длинных некодирующих РНК при некоторых формах рака. В большинстве случаев пока нет убедительных доказательств, которые позволили бы определить, насколько значительную роль мусорная ДНК играет в патологии этой группы заболеваний у человека. Однако сверхэкспрессия белков, поддерживающих нужную длину теломер (мусорных участков на концах хромосом), теперь повсеместно считается одной из причин развития некоторых злокачественных опухолей. Сейчас в качестве одной из возможных причин аномального размножения раковых клеток активно исследуется и неверное таргетирование эпигенетических ферментов, направляемых на неподобающие гены вследствие аномальной экспрессии длинных некодирующих РНК.

Синдром Ангельмана. Болезнь, вызванная аномальным импринтингом. Мусорная ДНК играет важнейшую роль при контроле импринтинга. В этих процессах участвуют области, контролирующие импринтинг, промоторы, длинные некодирующие РНК. Играет роль в них и взаимодействие с эпигенетическими системами.

Синдром Беквита—Видемана. Причиной заболевания служит аномальный импринтинг. Мусорная ДНК играет важнейшую роль при контроле импринтинга. В этих процессах участвуют области, контролирующие импринтинг, промоторы, длинные некодирующие РНК. Играет роль в них и взаимодействие с эпигенетическими системами.

Синдром Дауна. Обусловлен неравномерным распределением хромосомы 21 в развивающихся гаметах. Процесс зависит от особенностей центромеры — одной из мусорных областей генома.

Синдром Корнелии де Ланге. Обусловлен дефектами в белке, который требуется для обеспечения ДНК-структурирования высокого порядка при посредстве мусорных последовательностей.