Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома - Несса Кэри

На рак простаты оказывает влияние еще одна длинная некодирующая РНК. Чем выше ее содержание, тем агрессивнее онкологический процесс, короче период рецессии после курса лечения и выше риск летального исхода. Подавление этой длинной некодирующей РНК оказывает при изучении онкологических моделей эффект, подобный описанному выше. Однако, по-видимому, в данном случае происходящие процессы не имеют прямого отношения к взаимодействиям с тестостероновым рецептором25. По-видимому, длинные некодирующие РНК могут самыми разными путями влиять на развитие рака, даже в опухоли одного типа.

Длинные РНК и мозг

Выяснением функций этих молекул интересуются не только онкологи. В мозгу экспрессируется больше длинных некодирующих РНК, чем в какой-либо другой ткани или органе (возможное исключение — семенники)26. Некоторые такие РНК даже остались неизменными при эволюционном переходе от птиц к человеку: их экспрессия проявляется точно так же, в тех же областях и на тех же стадиях развития. Возможно, они сохранили и свои функции (вероятно, влияющие на нормальное развитие мозга). Однако многие из длинных некодирующих РНК, экспрессируемых в мозгу, специфичны для человека или приматов в целом. Ученые задумались: может быть, такие РНК отвечают (хотя бы отчасти) за чрезвычайно сложные когнитивные и поведенческие функции, отличающие высших приматов? 27

Удалось выявить длинную некодирующую РНК, которая влияет на то, каким образом клетки мозга образуют связи друг с другом28. Еще одна длинная некодирующая РНК, возникшая при нашем эволюционном отделении от крупных человекообразных обезьян, может участвовать в регуляции гена, необходимого для уникальных процессов развития, формирующих кору головного мозга человека29.

Эти примеры, помимо всего прочего, позволяют сделать предположение, что длинные некодирующие РНК играют в мозгу положительную роль. Впрочем, они могут способствовать и развитию патологий. Болезнь Альцгеймера — губительное слабоумие, которое обычно связывают с процессами старения. Поскольку средняя продолжительность жизни человека увеличивается, болезнь Альцгеймера становится все более распространенным недугом. По данным Всемирной организации здравоохранения, более 35 миллионов человек по всему миру страдают старческим слабоумием, и этот показатель может удвоиться к 2030 году30. Пока нет препарата, который излечивал бы эту страшную болезнь. Существующие лекарства лишь замедляют ее развитие. Эмоциональные и экономические потери от нее колоссальны, но разработка новых методик лечения идет чудовищно медленно. Отчасти это вызвано тем, что пока еще не понятно, какие именно нарушения происходят в клетках страдающих болезнью Альцгеймера.

По меньшей мере одна важная стадия этого процесса — выработка нерастворимых бляшек в мозгу (их можно обнаружить при аутопсии). Эти бляшки состоят из неправильно сложенных белков. Главный среди них — бета-амилоид. Он синтезируется, когда фермент BACE1 разрезает более крупный белок. Одна из длинных некодирующих РНК вырабатывается на том же участке генетической последовательности, что и BACE1, только на противоположной нити ДНК (вспомним Xist и Tsix).

Эта длинная некодирующая РНК и стандартная информационная РНК фермента BACE1 связываются друг с другом, что делает BACE1-РНК более стабильной, и она остается в клетке дольше. А потому клетка может синтезировать больше копий белка BACE1. Это приводит к росту производства бета-амилоида, важнейшего игрока в процессе формирования бляшек31.

Похоже, что уровень содержания этой длинной некодирующей РНК повышается в мозгу пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Впрочем, эти данные трудно интерпретировать. Возможно, такое повышение — всего лишь следствие общей повышенной экспрессии в этой области. Вспомните аналогию, которую мы приводили выше: чем больше бревен вы пилите, тем больше опилок получается. Ученые нашли способ уменьшить экспрессию лишь этой длинной некодирующей РНК у модельных мышей, часто проявлявших альцгеймеровскую патологию. И подавление этой длинной некодирующей РНК привело к уменьшению содержания белка ВАСЕ1 и содержания бета-амилоидных бляшек! Вот вам подтверждение идеи, согласно которой эта длинная некодирующая РНК — одна из причин этой губительной болезни32.

Длинные некодирующие РНК могут влиять не только на центральную нервную систему. Нейропатическая боль — состояние, при котором пациент испытывает неприятные, болезненные ощущения даже при отсутствии физических раздражителей. Ее причиной служит аномальная электрическая активность нервов, по которым сигналы от периферии тела передаются в центральную нервную систему (в головной и спинной мозг). Это заболевание бывает очень мучительным, причем обычные болеутоляющие вроде аспирина или парацетамола почти не помогают. Зачастую неясно, почему нервы ведут себя столь аномальным образом. Авторы одного из недавних исследований предполагают: в некоторых случаях причиной может стать рост содержания длинной некодирующей РНК, способной изменять уровни экспрессии в одном из таких электрических каналов. Она связывает молекулу информационной РНК, кодирующую данный канал, тем самым меняя ее стабильность, а, значит, и количество вырабатываемого белка33.

Сейчас выявляются все новые и новые типы заболеваний, одной из причин которых (как заявляют исследователи) служат длинные некодирующие РНК34. Однако по-прежнему ведутся споры о том, насколько важную роль играют эти длинные некодирующие РНК и насколько активно они функционируют. Могут ли они играть такую же существенную роль в организме, как белки? Вероятно, на индивидуальном уровне ответ будет, как правило, отрицательным, если только мы не имеем дело с такой явно жизненно важной молекулой, как Xist. Но, возможно, не имеет особого смысла рассматривать влияние отдельных длинных некодирующих РНК.

Недавно ученые мимоходом выдвинули такую гипотезу: «Существует немалая вероятность, что многие из этих длинных транскриптов в лучшем случае лишь слегка корректируют процессы управления геномом, подталкивая или искажая их, но при этом не являясь непосредственными выключателями процессов»35. Однако сложность и гибкость описываемых механизмов зависит главным образом, метафорически говоря, не от черно-белой картины, не от включения/выключения динамиков, а от тонких градаций громкости звука, от оттенков серого. Возможно, с биологической точки зрения мы очень многим обязаны этим подталкиваниям и искажениям.

Глава 9. Раскрашивая темную материю

В биологии за вопросом «Что делает какой-то объект?» почти всегда следует другой: «Как он это делает?». Мы знаем, что такое длинные некодирующие РНК, и мы знаем по меньшей мере кое-какие их функции: эти РНК регулируют экспрессию генов. Отсюда вытекает логичный вопрос: каким образом они это проделывают?

Не ждите одного общего ответа. Человеческий геном производит многие тысячи длинных некодирующих РНК. Вряд ли все они действуют одинаково. Однако мы уже начали выявлять здесь некоторые единые темы.

Одна из наиболее важных тем имеет отношение к свойству, с которым мы уже сталкивались в главе 6, обсуждая центромеры и их роль в делении клеток. Вновь обратившись к рис. 6.3, вспомним, что ДНК наших клеток обернута вокруг групп, в каждой из которых содержится по 8 особых белков — гистонов. Мы рассматривали гистоны лишь как «упаковочные» белки, однако на самом деле они выполняют гораздо более сложные задачи. Наши клетки способны модифицировать гистоны или саму ДНК. Они осуществляют это, добавляя к ним небольшие химические группы. Эти химические прибавления не изменяют саму нуклеотидную последовательность гена. Ген по-прежнему будет кодировать ту же самую молекулу РНК и тот же самый белок (если речь идет о гене, кодирующем белок). Однако такие модификации меняют вероятность того, что данный ген будет экспрессироваться. Пристраиваемые группы сами служат участками, к которым прикрепляются другие белки. Эти модификации — первичные участки прикрепления, на основе которых постепенно выстраиваются большие белковые комплексы, которые в конечном счете и выключают (или включают) ген.

Такие изменения в ДНК и белках, на которые она влияет, называются эпигенетическими модификациями1. «Эпи-» происходит от греческого слова, означающего «на», «в», «в добавление к», «точно так же, как». Подобные модификации — своего рода добавление к генетической последовательности. Наиболее распространенная из них (все остальные распространены гораздо меньше) наблюдается на тех участках, где за нуклеотидным основанием Ц следует основание Г. Такая последовательность называется ЦГ-последовательностью. Клеточные ферменты способны добавить тут модифицирующую — здесь метильную — группу. Она пристраивается к основанию Ц. Метильная группа состоит всего из одного атома углерода и трех атомов водорода. Она имеет очень маленькие размеры. Прикрепить такую группку на основание Ц — то же самое, что прикрепить листок клевера на боковую часть цветка подсолнуха.