Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома - Несса Кэри

Обычно в экспрессии генов проявляется так называемый стохастический элемент. Иными словами, здесь частенько наблюдается случайная изменчивость уровня экспрессии. Если одна из хромосом экспрессирует чуть большее количество одного ключевого компонента (или нескольких таких компонентов), этого может оказаться достаточно для построения «самоусиливающейся» сети белков и молекул РНК. Поскольку такая неравномерность экспрессии, в сущности, стохастична (обусловлена случайным «шумом»), инактивация в данной сотне клеток тоже будет носить, по существу, случайный характер.

Вот одно сравнение. Представьте себе, что вы пришли вечером домой и вам страшно захотелось два тоста с сыром. Но как только вы начали готовить сей изысканный ужин, вам стало ясно, что сыра у вас в холодильнике недостаточно. Как вы поступите? Сделаете два тоста, каждый из которых будет содержать слишком малое количество сыра? Или уложите весь имеющийся сыр на один кусок хлеба, чтобы получить концентрированную дозу желанного молочного продукта? Вероятно, большинство предпочтет второй путь. В каком-то смысле пара X-хромосом делает то же самое, когда в эмбрионе происходит случайная инактивация. Эволюция предпочла не тот процесс, при котором у каждой из хромосом количество ключевого компонента чуть ниже критического, а тот процесс, когда этот компонент мигрирует к хромосоме, у которой его изначально чуть больше. Чем больше у вас имеется, тем больше вы получаете.

X-инактивация целиком зависит от «мусорной» ДНК, так что слово «мусорная» здесь не очень-то подходяще. Процесс играет жизненно важную роль в организме самок млекопитающих. Он необходим для нормального функционирования клеток и поддержания здорового состояния. Кроме того, он оказывает влияние на различные болезни и отклонения. Полномасштабный синдром ломкой X-хромосомы, приводящий к умственной отсталости (см. главу 1), затрагивает лишь мальчиков, поскольку соответствующий ген несет X-хромосома. У женщин, как мы знаем, две X-хромосомы. Даже если одна из них несет в себе мутацию, другая (нормальная) будет вырабатывать достаточно белка, чтобы носительница мутации смогла избежать самых опасных симптомов. Но у мужчин лишь одна X-хромосома и одна Y-хромосома, которая очень мала и не несет в себе большого количества генов, не предопределяющих пол. А значит, у мужчин нет и компенсаторного гена, способного сгладить воздействие мутации X-хромосомы при синдроме ломкой X-хромосомы.

То же самое относится к целому ряду генетических заболеваний, при которых именно X-хромосома несет в себе мутантный ген. Мальчики с большей вероятностью проявляют симптомы генетических заболеваний, связанных с X-хромосомой, чем девочки. Организм мальчика просто не может компенсировать действие неисправного гена единственной X-хромосомы. Соответствующие расстройства могут быть самыми разными, от сравнительно безобидных вроде дальтонизма (той его разновидности, при которой у человека нарушено восприятие красной и зеленой части спектра) до гораздо более серьезных недугов. В их числе — гемофилия В, нарушение в процессах свертывания крови. Носителем этого заболевания являлась, например, королева Виктория. Один из ее сыновей, Леопольд, серьезно страдал от него и умер в 31 год от кровоизлияния в мозг. Поскольку по меньшей мере две дочери Виктории также были носительницами этой болезни и поскольку королевские семейства Европы часто соединялись узами брака, эта мутация передалась и множеству других династий (самый известный пример — династия Романовых)12.

Хотя организм носительницы гемофильной мутации вырабатывает лишь 50% нормального количества фактора свертывания, этого хватает, чтобы защититься от симптомов болезни. Одна из причин — то, что фактор свертывания попадает из клеток, где он синтезируется, в кровеносную систему, где его концентрация становится достаточно высокой, чтобы защищать организм от кровотечений, в каких бы местах они ни происходили.

Впрочем, в некоторых обстоятельствах наличие у женщины двух X-хромосом еще не дает ей гарантии защиты от генетического заболевания, связанного с X-хромосомами. Синдром Ретта — разрушительное психоневрологическое заболевание, иногда представляющее собой, по сути, весьма острую форму аутизма. Новорожденные девочки с этим синдромом кажутся совершенно здоровыми, и в течение первых 6-18 месяцев жизни они благополучно проходят все этапы нормального развития. Но затем начинается деградация. Девочки утрачивают все разговорные навыки, которыми успели овладеть. У них появляются бессмысленные повторяющиеся движения рук. При этом целенаправленные движения (скажем, указание на предмет) исчезают. Остаток жизни они страдают от острой неспособности к обучению13.

Причина синдрома Ретта — мутации одного из генов X-хромосомы, кодирующих белки[20],14. У женщин с этим синдромом одна нормальная копия этого гена и одна мутантная, не способная вырабатывать функционирующий белок. Если считать, что X-инактивация происходит случайным образом, можно ожидать, что в среднем половина клеток мозга будет экспрессировать нормальное количество нужного белка, а остальные клетки вообще не будут его экспрессировать. Клинические исследования с очевидностью показывают: если половина клеток мозга не в состоянии экспрессировать данный белок, это приведет к серьезным проблемам.

Синдром Ретта поражает в основном лишь девочек. Это необычно для X-заболеваний, поскольку в таких случаях недуг обычно поражает мальчиков, а девочки лишь являются его носителями. Можно задаться вопросом: как же мальчики защищаются от воздействий реттовской мутации? На самом деле они вовсе от него не защищаются. Мы почти никогда не обнаруживаем мальчиков с синдромом Ретта, поскольку мужские эмбрионы, пораженные этой болезнью, не развиваются как следует и попросту не доживают до родов.

Не следует недооценивать везение (и невезение)

Ученые, занимаясь своими исследованиями, размышляют о самых разных вещах, но очень редко — о роли, которую в жизни играет случай, удача, судьба. Если они и задумываются об этом, то обычно употребляют научные термины вроде «случайных флуктуаций» или «стохастических вариаций». А жаль. Иногда «везение» — образ куда более подходящий.

Мышечная дистрофия Дюшенна — серьезное заболевание, постепенно уничтожающее мускулы (см. главу 3). Мальчики с этим недугом в начале жизни чувствуют себя нормально, однако уже в детские годы их мышцы начинают характерным образом деградировать. Так, среди ножных мышц первыми тают мышцы бедер. В качестве компенсации организм развивает огромные икроножные мышцы, но спустя какое-то время увядают и они. К подростковым годам эти дети обычно пересаживаются в инвалидную коляску. Средняя продолжительность жизни у них — всего лишь 27 лет. Ранняя смертность во многом вызвана тем, что в конце концов разрушаются мышцы, задействованные в процессах дыхания16.

Мышечную дистрофию Дюшенна вызывает мутация гена X-хромосомы, кодирующего крупный белок под названием дистрофин16. Этот белок, похоже, действует как своего рода амортизатор для мышечных клеток. Из-за мутации мужской организм не в состоянии его вырабатывать, что в конечном счете приводит к разрушению мышцы. Организм женщин, являющихся носителями заболевания, обычно вырабатывает 50% нормального количества действующего дистрофина. Как правило, этого достаточно — благодаря одному необычному анатомическому свойству организма. По мере нашего развития индивидуальные мышечные клетки сливаются, создавая большую суперклетку с большим количеством отдельных ядер. А значит, каждая суперклетка имеет доступ к множеству копий необходимых генов, ведь ядер в ней много. Поэтому мышцы носительниц заболевания содержат (в общей сложности) достаточно дистрофина для нормальной работы. Это не та ситуация, когда в одной клетке достаточно белка, а в другой его нет вообще.

Врачи наблюдали необычный случай: у одной женщины проявлялись все классические симптомы дюшенновской мышечной дистрофии. Такие случаи чрезвычайно редки, но у нас есть способы их предсказания. Так, следует обеспокоиться, если мать женщины — лишь носительница заболевания, а отец по-настоящему от него страдал, но прожил достаточно долго, чтобы успеть зачать ребенка. В таком случае женщина явно унаследует мутантный ген от отца (поскольку у него лишь одна X-хромосома, а она поражена болезнью). Существует 50%-ная вероятность того, что та или иная яйцеклетка, которую вырабатывает организм матери-носительницы, также будет содержать мутантный ген, управляющий синтезом дистрофина. В этом случае обе X-хромосомы женщины будет обладать мутантной копией данного гена, и ее организм не сможет синтезировать необходимый белок.

Однако врачи, лечившие пациентку, изучили информацию о ее семье и выяснили, что отец женщины не страдал мышечной дистрофией Дюшенна. Потребовалось другое объяснение. Иногда при выработке яйцеклеток или сперматозоидов мутации возникают довольно-таки спонтанно. Ген, кодирующий дистрофин, очень большой, так что он (исключительно в силу размеров, то есть, по существу, довольно случайного фактора) подвергается повышенному риску мутации по сравнению с большинством других генов человеческого генома. Дело в том, что мутация — это, по сути, игра с числами. Иными словами, количественные параметры имеют здесь очень большое значение. Чем крупнее ген, тем больше вероятность того, что он претерпит мутацию. Итак, вот один из механизмов, посредством которых женщина может унаследовать мышечную дистрофию Дюшенна: если ей достается мутантная хромосома от матери-носительницы и новая мутация, которая произошла в сперматозоиде, оплодотворившем яйцеклетку.