Царь всех болезней. Биография рака - Сиддхартха Мукерджи

В июле 1984 года, когда все эксперименты зашли в тупик, а время для подачи заявки на грант стремительно истекало, Маршалл решился на отчаянный эксперимент: «Утром в день эксперимента я пропустил завтрак… Через два часа Нил Нокс соскреб с чашки Петри разросшуюся четырехдневную культуру Helicobacter и растворил ее в щелочной пептонной воде (своеобразный бульон для того, чтобы сохранить бактерии живыми). Я постился до десяти утра, а в десять Нил вручил мне двухсотмиллиграммовый стакан, на четверть наполненный мутновато-коричневой жидкостью. Я выпил ее одним глотком, а потом весь день ничего не ел. Иногда у меня бурчало в желудке. Из-за бактерий — или просто от голода?»

В животе у Маршалла бурчало не просто «от голода». Через несколько дней, после того как он выпил мутный бактериальный раствор, он тяжело заболел: с тошнотой, рвотой, ночным потом и ознобом. Он уговорил коллегу сделать ему серийные биопсии, чтобы задокументировать патологические изменения в желудке, и при этих биопсиях обнаружился крайне активный гастрит с густым слоем бактерий на слизистой оболочке желудка и язвенными кратерами под ними — ровно то же самое, что обнаруживал у своих пациентов Уоррен. В конце июля, взяв в соавторы Уоррена, Маршалл подал в австралийский «Медикал джорнал» описание собственной истории болезни (написав там, что «здоровый доброволец проглотил чистую культуру микроорганизмов»). Критикам пришлось приумолкнуть. Helicobacter pylori, вне всяких сомнений, являлись возбудителями гастритного воспаления.

Связь между Helicobacter и гастритом наводила на мысль о том, что бактериальная инфекция и хроническое воспаление могут вызывать рак желудка. И в самом деле, в конце 1980-х годов несколько эпидемиологических исследований показали связь между вызываемым Н. pylori гастритом и раком желудка[22]. Маршалл и Уоррен тем временем проверяли разнообразные схемы приема антибиотиков (в том числе и препаратов на основе висмута — металла, некогда излюбленного алхимиками) для разработки эффективного многолекарственного лечения инфекции Н. pylori[23]. Рандомизированные испытания, проведенные на западном побережье Японии, где заражение Н. pylori является эндемичным заболеванием, продемонстрировали, что лечение антибиотиками снижает количество язвенной болезни и гастритов.

Однако с лечением антибиотиками рака дело оказалось куда сложнее. У молодых людей избавление от инфекции заметно понижало частоту связанного с гастритом рака. Но более старшим пациентам, у которых хронический гастрит наблюдался уже несколько десятков лет, это не помогало. По всей видимости, хроническое воспаление у них достигало уже такой стадии, после которой уничтожение возбудителя не имело значения. Для предотвращения рака наблюдаемое Ауэрбахом шествие по пути озлокачествления следовало останавливать еще на первых шагах.

Эксперимент Барри Маршалла, хотя и крайне неортодоксальный — глотать канцероген, чтобы вызывать у себя в желудке предраковое состояние! — воплотил в себе разочарование и нетерпение, возрастающее среди эпидемиологов, занимающихся проблемами рака. Было совершенно очевидно, что только глубинное понимание причин рака сулит разработку эффективных стратегий по его предотвращению. Выявление канцерогена — лишь первый шаг к этому пониманию. Для создания успешной стратегии борьбы с раком нужно знать не только, какой канцероген его вызывает, но и что именно этот канцероген делает.

Однако разношерстный набор разрозненных наблюдений — от Блумберга до Эймса и Уоррена с Маршаллом — при всем желании нельзя было связать в единую цельную теорию канцерогенеза. Каким образом ДЭС, асбест, радиация, вирус гепатита и обитающая в желудке бактерия могут вызывать одно и то же патологическое состояние, причем в самых разных популяциях и в разных органах? Список факторов, вызывающих рак, становился, по выражению еще одной любительницы глотать неизвестные жидкости, «все страньше и страньше».

Другие болезни не могли похвастаться таким поразительным разнообразием причин. Диабет, комплексная болезнь с комплексными проявлениями, все-таки по природе своей обуславливается инсулиновой недостаточностью. Коронарная болезнь сердца случается, когда тромб, образованный воспалительной атеросклеротической бляшкой, перегораживает ведущий в сердце кровеносный сосуд. Но поиски единого механизма возникновения рака зашли в тупик. Какой общий патофизиологический механизм может крыться за аномальным и нерегулируемым делением клеток?

Чтобы ответить на этот вопрос, онкологам потребовалось вернуться к зарождению рака, к самым первым шагам клеточного пути к злокачественной трансформации — к канцерогенезу.

Паутинка

Чтобы добиться улучшения в лечении рака, надо разрабатывать методы ранней диагностики.

Джон Локхарт-Маммери, 1926 г.

Для решения проблемы рака нам больше всего нужен — помимо универсального лекарства — метод обнаружения рака до проявления каких-либо клинических признаков и симптомов.

Сидней Фарбер в письме к Этте Розенсон, ноябрь 1962 г.

Дамы, а вы уже?

«Нью-Йорк Амстердам ньюс» о мазке Папаниколау, 1957 г.

Долгое и медленное шествие канцерогенеза — методичное, шаг за шагом продвижение ранних стадий до откровенной злокачественности — вдохновило ученых на еще одну стратегию предотвращения рака. Если рак и правда подкрадывается к жертве так неспешно, как предполагал Ауэрбах, то, возможно, есть время вмешаться и остановить это шествие на самых ранних этапах — атакуя не сам рак, а предраковое состояние. Можно ли победить канцерогенез на полдороге?

Немногие исследователи изучали эти ранние переходные стадии развития раковых клеток столь интенсивно, как цитолог Георгиос Папаниколау, грек по происхождению, работавший в Корнеллском университете в Нью-Йорке. Крепкий, невысокий, суховатый и чуточку старомодный, Папаниколау изучал медицину и зоологию в Афинах и Мюнхене, а в Нью-Йорк приехал в 1913 году. Едва с корабля, без гроша в кармане, он искал работу в медицинской лаборатории, но, чтобы не умереть с голоду, устроился продавцом в универмаг «Гимбельс» на Тридцать третьей улице. Ковры продавать он так и не научился и через три месяца непомерных трудов нашел место исследователя в Корнелле — что кажется еще большей фантастикой. Папаниколау подрядился исследовать менструальный цикл морских свинок — животных, у которых не заметно никакого кровотечения, равно как и каких бы то ни было выделений во время менструаций. Вооружившись риноскопом и ватными палочками, Папаниколау научился брать у морских свинок образцы клеток из шейки матки и размазывать их по предметным стеклам тоненьким слоем.

Он обнаружил, что эти клетки подобны миниатюрным часовым стрелкам. По мере того как у животных циклически повышался и понижался уровень гормонов, клетки шейки матки так же циклически меняли форму и размеры. Руководствуясь их морфологией, Папаниколау научился предсказывать наступление той или иной фазы менструального цикла — зачастую с точностью до дня.

К концу 1920-х годов Папаниколау перенес наработанную технику и на людей. (Рассказывают, будто бы его жена Мария, являя собой немыслимый пример супружеской стойкости и силы духа, позволяла брать у нее мазки каждый день.) В результате он обнаружил, что клетки, выделяемые шейкой матки у женщин, так же как и клетки морских свинок, позволяют определить стадию менструального цикла.

Как справедливо указывали Папаниколау, все это ровным счетом ничего не значило — очередное сложное, но в общем-то бесполезное изобретение. Как ядовито заметил один гинеколог, для расчета сроков и стадий менструального цикла «у приматов, включая женщин» вполне можно обойтись без диагностического мазка. Многие сотни лет женщины рассчитывали свои циклы и без помощи Папаниколау.

Обескураженный критикой исследователь вернулся к своим стеклам. Он провел почти десять лет, одержимо всматриваясь в мазки здоровых женщин. Вероятно, рассудил он, истинные достоинства теста кроются в мазках не нормальных, а патологических состояний. Что, если с их помощью возможно диагностировать патологию? Что, если годы изучения нормальных клеток были лишь прелюдией к выявлению клеточных аномалий?

Папаниколау вступил в мир патологических состояний. Он собирал мазки женщин со всевозможными видами гинекологических заболеваний — миомами, кистами, бородавками, воспалениями матки и шейки матки, стрептококковыми, гонококковыми и стафилококковыми инфекциями, внематочными беременностями, аномальными беременностями, доброкачественными и злокачественными опухолями, абсцессами и фурункулами, — надеясь найти в отшелушивающихся клетках признаки патологического состояния.