Царь всех болезней. Биография рака - Сиддхартха Мукерджи

Все это ничуть не уменьшает поразительной силы метода «случай-контроль». Например, в начале 1970-х годов серия испытаний, проводимых по этому методу, недвусмысленно выявила фактор риска для редкой и смертельной формы рака легких под названием мезотелиома. При сравнении случаев мезотелиомы с контролем оказалось, что этот рак часто встречается у людей строго определенных профессий: специалистов по изоляции домов, рабочих судостроительных заводов, работников тепловых установок и горняков, добывающих хризолит. Как в ситуации с Поттом и раком мошонки, статистическое совпадение редкой профессии и редкого заболевания позволило быстро выявить фактор, являющийся причиной возникновения рака — асбест. За обнаружением причины незамедлительно последовали судебные разбирательства и пересмотр правил техники безопасности, что, в свою очередь, позволило снизить риск возникновения мезотелиомы.

В 1971 году еще одно подобное исследование позволило выявить еще более необычный канцероген, синтетический гормональный препарат диэтилбестрол (ДЭС). Это лекарство широко выписывали беременным женщинам в 1950-е годы для предотвращения преждевременных родов, хотя его польза и в этом отношении была неочевидна. Поколением позже, когда женщин с раком влагалища или матки расспрашивали, не подвергались ли они воздействию эстрогенов, выявилась определенная закономерность: сами женщины такому воздействию не подвергались, зато подвергались их матери. Канцероген передался в новое поколение. Он вызывал рак не у самих женщин, принимавших ДЭС, а у их дочерей, подвергшихся его воздействию в утробе матери.

Но что, если факторы, вызывающие рак, абсолютно неизвестны? Что, если бы никто и понятия не имел о предпосылках возникновения мезотелиомы или о связи между эстрогеном и раком влагалища? Как тогда исследователи догадались бы спросить пациентов про их род занятий и не подвергались ли они воздействию асбеста и эстрогена? Можно ли обнаружить канцероген априори — не при помощи статистического анализа пораженной раком группы людей, а по свойствам, изначально присущим любому канцерогену?

В конце 1960-х годов Брюс Эймс, бактериолог из Беркли, работая над совершенно другой проблемой, наткнулся на способ тестирования химических канцерогенов. Эймс изучал мутации у бактерий из рода Salmonella. Как все бактерии, Salmonella обладает набором генов, позволяющих ей размножаться при определенных условиях, — ген «переваривания» галактозы, например, необходим бактериям для выживания в чашке Петри, где галактоза является единственным источником сахаров.

Эймс заметил, что мутации в таких жизненно важных генах способны позволить или заблокировать рост бактерий в чашке Петри. Скажем, штамм Salmonella, в норме неспособный расти на галактозе, мог приобрести генную мутацию, позволяющую ему это делать. Одна-единственная мутировавшая бактерия образовывала вокруг себя мини-колонию. Подсчетом числа таких мини-колоний Эймс мог количественно определить уровень мутации в том или ином эксперименте. Например, после воздействия одного химического вещества бактерии давали шесть колоний, а после другого — шестьдесят. Значит, второе вещество в десять раз активнее вызывает изменения в генах — в десять раз мутагеннее.

Теперь Эймс мог проверить тысячи химических веществ и создать каталог реагентов, повышающих уровень мутаций, — мутагенов. В процессе он сделал важнейшее, знаковое наблюдение: химические вещества, в его испытаниях проявлявшие себя мутагенами, чаще всего оказывались из разряда канцерогенов. Всевозможные производные красителей, известные своими канцерогенными свойствами, вызывали образование сотен бактериальных колоний. Точно тем же эффектом обладали и рентгеновские лучи, вещества бензольного ряда и производные нитрозогуанидина, про которые было известно, что они вызывают рак у крыс и мышей. В традициях всех по-настоящему хороших тестов тест Эймса преобразовал нечто ненаблюдаемое и неизмеряемое в то, что легко измерить и наблюдать. Незримые рентгеновские лучи, убивавшие «радийных девушек» в 1920-е годы, теперь проявились ревертантными колониями в чашке Петри.

Тест Эймса был далек от совершенства. Отнюдь не каждый известный канцероген давал в нем результаты: ни асбест, ни ДЭС не вызвали заметного увеличения количества мутантных бактерий. (Кстати, производители сигарет провели ряд подобных тестов и выяснили, что химические компоненты табака также вызывают мутации у бактерий. Эти неоспоримые однозначные результаты были спешно похоронены в архивах компаний.) Несмотря на все недостатки, тест Эймса обеспечил важную связь между чисто описательным подходом к профилактике рака и аналитически-количественным подходом. Канцерогены, предположил Эймс, обладают одним общим четко выраженным функциональным свойством: они изменяют гены. Эймс не мог оценить стоящую за этим наблюдением более глубинную связь: почему способность вызывать мутации в генах связана со способностью вызывать рак? Однако он продемонстрировал, что канцерогены можно найти экспериментальным путем: не ретроспективно — исследованием случаев и контролей у людей, а перспективно — определяя химические вещества, способные вызывать мутации, при помощи относительно простого и элегантного биологического метода.

Как оказалось, химические вещества были не единственными канцерогенами, равно как и тест Эймса был не единственным способом их обнаруживать. В конце 1960-х годов Барух Блумберг, биолог из Филадельфии, открыл, что хронические воспаления, вызванные вирусом гепатита человека, тоже способны стать причиной рака.

В 1950-е годы, будучи студентом биохимии в Оксфорде, Блумберг заинтересовался генетической антропологией, изучением генетических вариаций в человеческой популяции. Традиционная антропология в то время заключалась главным образом в коллекционировании, измерении и классифицировании анатомических образцов. Блумберг же хотел коллекционировать, измерять и классифицировать человеческие гены — и найти связь между генетическим разнообразием с подверженностью тем или иным болезням.

Проблема, как вскоре обнаружил Блумберг, состояла в нехватке человеческих генов, которые можно было бы измерять и классифицировать. В 1950-е годы генетика бактерий пребывала в младенчестве — даже структура ДНК и природа генов оставались неоткрытыми, а гены человека никто не анализировал. Единственные ощутимые намеки на вариации в человеческих генах поступали из случайных наблюдений. Например, белки крови, называющиеся антигенами крови, различались у отдельных людей и передавались по наследству, что наводило на мысль о генетической природе такого разнообразия. Эти антигены крови можно было измерить и сравнить в разных популяциях сравнительно простыми методами.

Блумберг начал обшаривать всевозможные дальние уголки мира в поисках крови: сегодня раздобывал пробирки с сывороткой из нигерийских племен фулани, а в следующем месяце — от пастухов басков. В 1964 году, после короткого пребывания в Национальном институте здравоохранения, он перешел в Институт онкологических исследований в Филадельфии (впоследствии переименованный в Онкологический центр Фокс-Чейз), чтобы систематизировать обнаруженные разновидности антигенов крови и по возможности найти их связь с теми или иными заболеваниями. Это был до смешного перевернутый подход — все равно что обшарить словарь в поисках какого-то слова, а потом искать кроссворд, которому это слово могло бы подойти.

Один антиген особенно заинтриговал Блумберга: он встречался у некоторых австралийских аборигенов, был распространен в популяциях Азии и Африки, однако отсутствовал у большинства европейцев и американцев. Подозревая, что этот антиген может служить маркером древнего генетического фактора, передающегося в семьях, Блумберг назвал его австралийским антигеном (сокращенно Ав).

В 1966 году лаборатория Блумберга начала изучать австралийский антиген подробнее. Вскоре он отметил странную корреляцию: носители антигена Ав сплошь да рядом страдали от хронического гепатита, воспаления печени. При вскрытии на такой печени были видны следы хронических циклов повреждения и восстановления: мертвые клетки в одних частях и компенсаторные попытки заживления и регенерации в других, в результате чего образовывались многочисленные шрамы и отмирающие участки, — такое состояние называется хроническим циррозом.

Связь между древним антигеном и циррозом заставляла предположить генетический характер заболеваний печени — теория, которая отправила бы Блумберга на длительные и по большей части бесплодные поиски. Однако одно случайное происшествие полностью опровергло эту теорию и кардинально изменило направление исследований Блумберга. Лаборатория отслеживала одного молодого пациента в клинике для людей с умственными расстройствами в Нью-Джерси. Изначально его кровь не показывала наличия антигена Ав. Однако в процессе одного из серийных заборов крови летом 1966 года его сыворотка из Ав-отрицательной внезапно сделалась Ав-положительной.