Люди. По следам наших миграций, приспособлений и поисков компромиссов - Луис Кинтана-Мурси

упоминавшийся проект «Внутренняя среда организма», в рамках которого мы изучаем, как различные параметры – возраст, пол, геном, состав микробиоты или образ жизни – влияют на изменчивость иммунного ответа человека. Когда нам удастся точно определить, каким образом комбинация всех этих факторов позволяет некоторым из нас демонстрировать крайне активный иммунный ответ, в то время как у других он гораздо слабее, мы сможем прогнозировать, какую реакцию на инфекцию или ее лечение можно ожидать от каждого индивида.

Конечная цель системных исследований – способствовать развитию прецизионной медицины, где лечение подбирается с учетом характеристик индивида. Такая стратегия позволит знать заранее, какие медикаменты окажутся для того или иного пациента наиболее действенными, а также избежать побочных эффектов. Можно будет, например, вычислить дозу вакцины, достаточную для конкретного человека. В настоящий момент мы делаем только первые шаги на этом пути. Чтобы прийти к цели, нам понадобится узнать значительно больше о факторах, объясняющих различные реакции организма на болезни и лечение, и все это для большого числа индивидов разного этнического, географического и культурного происхождения. И тогда все эти данные позволят нам – благодаря математическим моделям, использующим искусственный интеллект или машинное обучение (англ. machine learning), – делать прогнозы на уровне клинических фенотипов. Это и есть, если вкратце, ответ на вопрос: «Куда мы идем?».

В этих исследованиях – идет ли речь об анализе ассоциаций между генами и болезнями, оценке полигенных показателей риска или создании больших когорт для заложения основ прецизионной медицины – остается недооцененным один фактор: различия, которые мы наблюдаем при изучении популяций людей. То, что важно для одной популяции, вовсе не обязательно актуально для другой. Например, прогнозируемые значения риска развития заболевания или слабой реакции на лекарства, вычисленные для одной популяции, нельзя автоматически экстраполировать на другие – по причине различий между ними: генетического разнообразия, факторов окружающей среды, разного образа жизни и т. д.

К сожалению, большинство исследований в области геномики человека и биомедицины выполняются на материале городских популяций, главным образом европейского происхождения. Несмотря на то что эти популяции представляют только 16 % жителей нашей планеты, они являются объектом более 78 % геномных исследований. По соображениям как научным, так и социетальным[126], эти исследования должны распространяться и на другие популяции, не имеющие европейских предков, и в особенности на те, которыми, как считается, можно «пренебречь» (т. е. малочисленные популяции) – чтобы получить более полное представление о человеческом разнообразии. Например, исследования по популяционной и медицинской генетике, проведенные в популяциях африканского, индейского или тихоокеанского происхождения, с учетом различной окружающей среды и разного образа жизни этих народов, очевидно, должны обеспечить нас гораздо более полными данными о биологических функциях, задействованных в адаптации нашего вида к тому или иному типу окружающей среды; это улучшит наши знания о взаимосвязях между генетическим разнообразием, естественным отбором, культурными факторами и заболеваниями.

Вновь обращаясь мыслями к будущему, мы можем задать себе еще один вопрос: продолжит ли наш вид эволюционировать? По-прежнему ли актуальны механизмы естественного отбора для нашего вида, если принять во внимание изменения в образе жизни, эксплуатацию окружающей среды ради производства продовольствия и достижения современной медицины? Ответ на этот вопрос – да. Конечно, естественный отбор принимает разные формы, но он по-прежнему действует. Рассмотрим еще раз в качестве примера инфекционные заболевания. В конце XIX века только 35 % европейского населения доживало до возраста 40 лет и только половина детей доживала до 15 лет в XVIII веке. Но с улучшением санитарно-гигиенических условий и появлением антибиотиков и вакцин продолжительность жизни на сегодняшний день значительно увеличилась. Тем не менее, это относится только к странам, имеющим доступ к последним достижениям медицины – а значит, далеко не ко всем, особенно что касается Африки. В качестве ориентира: в начале XXI века 98 % населения Великобритании доживало до возраста 40 лет, а ожидаемая продолжительность жизни при рождении составляла от 75 до 80 лет, тогда как в других странах, например в Мозамбике, в тот же период только половина населения достигала сорокалетия.

Даже в тех регионах мира, где человек менее подвержен влиянию окружающей среды благодаря современной медицине, естественный отбор продолжает действовать, хотя и по-другому. Появление методов терапии инфекционных болезней или вспомогательных репродуктивных технологий, конечно, изменило природу и интенсивность естественного отбора, позволив миллионам людей жить дольше, размножаться, а значит, передавать свои геномы. В человеческих популяциях – в связи с низкой скоростью эволюции генов – изменения в геноме будут заметны только через несколько тысяч лет. Но эволюция микробов протекает быстро, и они стремительно приспосабливаются к новым антибиотикам. На сегодняшний день это одна из самых страшных угроз для мирового здравоохранения, которая приводит к росту смертности, более длительному пребыванию в больнице и увеличению медицинских расходов.

Но вернемся к естественному отбору у людей. Безусловно, в развитых странах сейчас он менее интенсивен. Изменилась прежде всего «мишень» отбора: если в прошлом отбор касался главным образом смертности, то сегодня он действует скорее в отношении репродукции. Более 186 миллионов человек в мире страдают от бесплодия: от 8 до 12 % пар репродуктивного возраста. Среди факторов, влияющих на снижение мужской фертильности, назовем, например, ожирение, пристрастие к табаку, алкоголизм и воздействие эндокринных разрушителей[127]. Еще более поразительный факт: в течение последних сорока лет число сперматозоидов на миллилитр уменьшилось больше чем вдвое. Даже без учета влияния факторов окружающей среды, профессиональных факторов и образа жизни бесплодие и сниженная фертильность у мужчин может иметь генетические основы, главным образом связанные с Y-хромосомой. Более того, исследование, проведенное в популяции датчан (которое еще требует подтверждения), показало, что некоторые линии наследования Y-хромосомы ассоциированы с анормально слабой выработкой сперматозоидов (олигоспермия), и это говорит в пользу наличия естественного отбора в современных популяциях.

В своем исследовании, проведенном в 2017 году, Молли Прцеворски и Джозеф Пикрелл обратились к этому вопросу, сосредоточившись на действии естественного отбора в ныне живущих поколениях. Анализируя геномы 60 000 человек европейского происхождения из когорты GERA (Genetic Epidemiology Research on Adult Health and Aging) и 150 000 человек из биобанка Великобритании (UK Biobank), они искали генетические варианты, встречаемость которых менялась у индивидов разных возрастов, чтобы выяснить, может ли действовать естественный отбор в одном или двух поколениях. Их анализы показали, что естественный отбор повлиял на частоту аллелей вариантов некоторых генов – например, гена, связанного с риском развития болезни Альцгеймера (APOE), и гена, связанного с зависимостью от табака (CHRNA3). Еще один важный момент: исследователи также нашли связь между увеличением продолжительности жизни и генетическими вариантами, задействованными в репродукции – возрасте достижения половой зрелости и первых родов, – и