Люди. По следам наших миграций, приспособлений и поисков компромиссов - Луис Кинтана-Мурси

Данные эпидемиологических исследований показывают, что индивиды разного этнического происхождения могут различаться восприимчивостью к инфекционным, воспалительным и аутоиммунным заболеваниям. Результаты позволяют предположить, что это можно отчасти объяснить различным иммунным ответом у индивидов разного происхождения. Два исследования, например, изучали иммунный ответ у индивидов африканского и европейского происхождения: в частности, измерялись уровни экспрессии генов иммунных клеток в присутствии либо активаторов врожденного иммунитета, либо бактерий или вирусов (к примеру, палочки Коха Mycobacterium tuberculosis, возбудителя листериоза Listeria monocytogenes или вируса гриппа). В обоих исследованиях были обнаружены заметные различия реакции на инфекцию между двумя популяциями. В среднем, между африканскими и европейскими индивидами 21 % генов демонстрирует разную экспрессию. Таким образом, это наблюдение, вероятно, может объяснить различия между человеческими популяциями по риску развития некоторых инфекционных и воспалительных заболеваний. В поддержку этой гипотезы было отмечено, что гены, по-разному экспрессирующиеся в разных популяциях, часто соответствуют генам, которые, согласно GWAS, связаны с иммунными заболеваниями – например, ревматоидным артритом, системным склерозом или язвенным колитом; при этом частота возникновения этих заболеваний у представителей разных человеческих популяций также различна.

Воспалительная реакция: различия между европейскими и африканскими популяциями

В ряде исследований, основанных на картировании eQTL и подтвержденных, кроме того, эпидемиологическими данными, показано, что индивиды африканского происхождения демонстрируют более сильную воспалительную реакцию, чем индивиды европейского происхождения. Представляется вероятным, что, если не принимать во внимание влияние социальных факторов и окружающей среды, значительная часть этих различий будет объясняться геномом человека. Иногда всего одного генетического варианта достаточно, чтобы объяснить различия иммунного ответа между популяциями. Например, в исследовании, опубликованном нами в 2016 году в журнале Cell, моя команда показала, что единственная мутация, локализованная в гене TLR1 – присутствующая у приблизительно 70 % европейцев и практически отсутствующая в Африке (менее 2 %), – служит причиной основных различий воспалительной реакции между двумя популяциями. Присутствие этой мутации влечет за собой снижение экспрессии приблизительно 80 генов, связанных с воспалительной реакцией (эта мутация является, таким образом, trans-eQTL или «главным регулятором»), что во многом объясняет значительно более слабую воспалительную реакцию у индивидов европейского происхождения по сравнению с индивидами-африканцами.

Ген IRF2 был тоже идентифицирован как главный регулятор; единственная мутация в этом гене оказывает влияние на сотни других генов. Ее распространенность также сильно различается между африканскими и европейскими популяциями. Как следствие, эта мутация может быть причиной различной реакции на важный цитокин (IFN-γ, интерферон гамма), связанный с многочисленными аутоиммунными и воспалительными нарушениями. В общей сложности, в этих исследованиях отмечается, что генетические факторы могут активно влиять на различия в иммунном ответе, наблюдаемые между человеческими популяциями.

Естественный отбор и иммунные различия между популяциями

Все больше фактов свидетельствуют в пользу того, что естественный отбор сыграл важную роль в формировании различий иммунного ответа между популяциями. Действительно, среди генов, демонстрирующих самые сильные сигнатуры отбора, особенно много тех, экспрессия которых у африканцев и у европейцев отличается, особенно в макрофагах и моноцитах – наиболее значимых для врожденного иммунитета клетках. Это важное наблюдение – самое веское доказательство, которым мы располагаем на сегодняшний день, что естественный отбор под влиянием патогенов существенно повлиял на различия врожденного иммунного ответа на инфекции в нынешних популяциях.

В пример можно привести мутацию, влияющую на экспрессию генов и связанную с воспалительной реакцией, ослабленной у европейцев (она касается trans-eQTL гена TLR1). Тот факт, что эта мутация демонстрирует сильный сигнал положительного отбора, позволяет нам предположить, что более слабая воспалительная реакция была для европейцев благоприятнее. Кроме того, это наблюдение поднимает вопрос об эволюционном конфликте между двумя потребностями: развить сильную воспалительную реакцию для борьбы с патогенами и избежать опасных последствий острого и хронического воспаления, например, поражения тканей и развития аутоиммунных заболеваний.

Побочные действия: аутоиммунные расстройства, воспаление и ожирение

До сих пор мы приводили многочисленные примеры генов, наблюдая, как их разнообразие сохранялось в течение миллионов лет и как вследствие изменения окружающей среды некоторые мутации стали более распространены у Homo sapiens из-за положительного эффекта – в частности, в отношении инфекции.

Тем не менее, в ходе некоторых исследований по популяционной генетике ученые обнаружили удивительный и на первый взгляд неочевидный факт: гены, разнообразие которых коррелирует с присутствием патогенов, часто связаны с аутоиммунными заболеваниями – такими, как целиакия, язвенный колит, диабет первого типа, болезнь Крона[118] или рассеянный склероз. Как получилось, что в ходе положительного отбора сохранялись мутации, не обеспечивающие защиты от болезней, как стоило бы ожидать, но, наоборот, повышающие риски их развития? Ответ на этот вопрос мы находим в самой природе таких заболеваний: ведь речь идет об аутоиммунных, а не инфекционных болезнях.

Действительно, адаптация к патогенам может в некоторых случаях привести к побочным нарушениям функций организма. Как показал Жан-Франсуа Бах, французский академик и иммунолог в педиатрической больнице Некер[119], нынешнее увеличение числа иммунных нарушений, судя по всему, является сопутствующим фактором «стерилизации» современных обществ, усилившейся в XX веке с появлением антибиотиков и вакцин. Таким образом, эпидемиологические исследования поддерживают гигиеническую гипотезу, сформулированную в 1989 году Дэвидом Страчаном из Лондонской школы гигиены и тропической медицины. Согласно этой гипотезе, после изменения окружающей среды мутации, которые в прошлом оказывались благоприятными, позволяя бороться с инфекцией, отвечают сегодня – если мы говорим о промышленных странах, где люди меньше подвержены инфекциям, – за повышение восприимчивости к аутоиммунным, воспалительным и аллергическим заболеваниям.

Все большее число исследований по популяционной генетике тоже поддерживают эту гипотезу, показывая, что при положительном отборе мишенью стали мутации, повышающие риск некоторых аутоиммунных или воспалительных заболеваний. Кроме того, наиболее высокая распространенность вариантов, связанных с таким риском, нередко наблюдается в популяциях, находящихся под сильным воздействием патогенов: это позволяет думать, что такие мутации были полезны для защиты организма при столкновении с инфекциями в прошлом.

Некоторые исследования показали возможную связь между инфекционными и хроническими воспалительными заболеваниями, как, например, инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр[120], и красная системная волчанка, заражение Mycobacterium avium и болезнь Крона или инфекция Yersinia enterocolica и целиакия (воспаление кишечника). Целиакия является прекрасной иллюстрацией подобного эволюционного компромисса, поскольку мишенью положительного отбора стали мутации в таких генах, как IL12A, IL18RAP и SH2B3: индивиды – носители этих аллелей, хоть и подвержены повышенному риску развития этой болезни, получают в качестве «компенсации» определенную защиту от бактериальных инфекций.

В более широком смысле распространенность генетических вариантов, связанных с аутоиммунными заболеваниями, иллюстрирует сильную дифференциацию между человеческими популяциями, подтверждая корреляцию между адаптацией в прошлом и риском заболевания в настоящем. Гены иммунитета плейотропны, то есть задействованы в формировании и других функций организма, например размножения, поэтому сложно установить прямую связь