Патогенез рака - Сергей Алексеевич Шалин

клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей.

ЭТАПЫ

Этапы образования и последовательной смены генераций стволовых злокачественных клеток при Мононуклеарном онкогенезе соответствуют этапам образования и последовательной смены генераций стволовых клеток при эмбриональном гемопоэзе. Представленный сравнительный анализ этапов образования и последовательной смены генераций стволовых клеток при эмбриональном гемопоэзе и Мононуклеарном онкогенезе показывает, что Мононуклеарный онкогенез — это патологическая форма эмбрионального гемопоэза в постнатальном периоде развития человека.

Сравнительный анализ этапов образования и смены генераций стволовых клеток при эмбриональном гемопоэзе и Мононуклеарном онкогенезе

Эмбриональныйгемопоэз

Мононуклеарныйонкогенез

Первыйэтап — перваягенерациястволовыхклеток

Мезобластический — в стенке желточного мешка эмбриона происходит «зарождение» стволо- вых клеток крови — перваягенерация.

Цитобластический — в изолирован- ной микрополости, сформированной по типу желточного мешка эмбриона, происходит «зарождение» стволовой злокачественной клетки. За счет пролиферации происходит накопле- ние массы и образование первой генерации стволовых злокачествен- ных клеток.

Второйэтап — втораягенерациястволовыхклеток

Гепатолиенальный — стволовые клетки крови выходят из желточного мешка и заселяют печень, которая и становится основным органом эмбрионально- го гемопоэза. В ней образуется втораягенерация стволовых клеток крови. Затем стволовые клетки крови печени заселяют тимус, селезенку и лимфатические узлы.

Первично-очаговый — стволовые злокачественные клетки выходят за пределы эзолированной микрополос- ти в межклеточное пространство и заселяют его. За счет пролиферации, аппозиционного и инвазивного роста организуют первичный злокачест- венный очаг, где и образуется вторая генерация стволовых злокачествен- ных клеток.

Третийэтап — третья и последующиегенерации стволовых клеток

Медуллярный(костномозговой) — стволовые клетки крови заселяют красный костный мозг, где и образуется их третья генерация — это окончательный этап эмбрионального гемопоэза.

Вторично-очаговыйилиметастатичес- кий — за счет инвазивного роста и ангионеогенеза стволовые злокачественные клетки проникают в сосудистое русло и заселяют лимфатические узлы, костный мозг, печень, легкие и др., с организацией вторичного злокачественного очага — зрелого метастаза, где и образуется третья генерация стволовых злокачественных клеток. В дальнейшем возможно образование последующих генераций стволовых злокачественных клеток.

Первый этап

— Мезобластический, первая генерация стволовых клеток — в стенке желточного мешка эмбриона происходит «зарождение» стволовых клеток крови — первая генерация.

— Цитобластический — в изолированной микрополости, сформированной по типу желточного мешка эмбриона, происходит «зарождение» стволовой злокачественной клетки. За счет пролиферации происходит накопление массы и образование первой генерации стволовых злокачественных клеток.

Второй этап

— Гепатолиенальный, вторая генерация стволовых клеток — стволовые клетки крови выходят из желточного мешка и заселяют печень, которая и становится основным органом эмбрионального гемопоэза. В ней образуется вторая генерация стволовых клеток крови. Затем стволовые клетки крови печени заселяют тимус, селезенку и лимфатические узлы.

— Первично-очаговый — стволовые злокачественные клетки выходят за пределы изолированной микрополости в межклеточное пространство и заселяют его. За счет пролиферации, аппозиционного и инвазивного роста организуют первичный злокачественный очаг, где и образуется вторая генерация стволовых злокачественных клеток.

Третий этап

— Медуллярный (костномозговой), третья и последующие генерации стволовых клеток — стволовые клетки крови заселяют красный костный мозг, где и образуется их третья генерация, это окончательный этап эмбрионального гемопоэза.

— Вторично-очаговый или метастатический — за счет инвазивного роста и ангионеогенеза стволовые злокачественные клетки проникают в сосудистое русло и заселяют лимфатические узлы, костный мозг, печень, легкие и др., с организацией вторичного злокачественного очага — зрелого метастаза, где и образуется третья генерация стволовых злокачественных клеток. В дальнейшем возможно образование последующих генераций стволовых злокачественных клеток.

ПРОТОТИПЫ

Мононуклеарный онкогенез использует известные процессы и структурные организации как прототипы, по принципу «все это уже было в организме, только в другое время, в другом месте и с другими клеточными и неклеточными элементами». Прототипом «предопухолевого» ложа, представленного как изолированная микрополость, является структурная организация и функционирование желточного мешка эмбриона. При этом внутри микрополости возникают условия, близкие к эмбриональным, а «зародившаяся» стволовая злокачественная клетка условно повторяет начало эмбрионального кроветворения. Прототипом структурной организации и функционирования первичного злокачественного очага является структурная организация и функционирование красного костного мозга. При этом первичный злокачественный очаг представлен как самостоятельная структурная единица, содержащая все классические признаки ткани, обладающая автономностью размножения и способностью к распространению в организме-носителе. Прототипом взаимоотношений между структурными элементами, составляющими злокачественный процесс и взаимоотношений с организмом-носителем является гормональная система. При этом злокачественный процесс представлен уже как самостоятельная система, которая характеризуется собственным контролем за пролиферацией, дифференцировкой и созреванием злокачественных клеток, их распространением и метастазированием, а также подчинением жизненно важных органов и систем организма-носителя. Прототипом возникновения, роста и развития злокачественного процесса является эмбриональный гемопоэз. При этом злокачественный процесс условно повторяет в извращенной форме все этапы образования и последовательной смены генераций стволовых клеток эмбрионального гемопоэза.

ОСНОВА

Основой роста и развития Мононуклеарного онкогенеза является стволовая злокачественная клетка, а основой «зарождения» стволовой злокачественной клетки является возврат тканевого Мононуклеара, имеющего генотипические и эпигенетические изменения, к эмбриональному состоянию во время митоза, блок дифференцировки на полипотентном или унипотентном уровне и трансформация. В красном костном мозге при канцерогенном воздействии (ионизирующее излучение, экзо- и эндоканцерогены, вирусы) возникает характерный спектр нарушений на генном, хромосомном и геномном уровнях: амплификации (увеличение копийности генов), делеции, инсерции, транслокации, микромутации (точковые замены, микроделеции, микроинсерции) и др., полипотентной клетки-предшественницы родоначальницы миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток (II класс) или унипотентной клетки-предшественницы родоначальницы Моноцитов (III класс) по рецессивному признаку. В результате в организме-носителе появляется инициированная клетка — Мононуклеар, имеющий генотипические изменения ядерной ДНК, но фенотипически представленный как нормальная клетка (Промоноцит, Моноцит). Инициированная клетка, сохраняя этапы своего развития в красном костном мозге и сосудистом русле, выходит в очаг хронического воспаления и, наконец, попадает в изолированную микрополость. Здесь в окружении агрессивной бескислородной среды у нее развиваются структурные изменения клеточной мембраны и химические изменения в цитоплазме — эпигенетические изменения. Возникает тканевой Мононуклеар, имеющий генотипические и эпигенетические изменения, — это и есть потенциальная клетка-предшественница первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей. Такой Мононуклеар остается внешне нормальным до тех пор, пока находится в интерфазе, но как только приступит к митозу, все изменения станут очевидными и проявят себя. Известно, что каждый Промоноцит и Моноцит в тканях превращается в процессе трансформации в органо- и тканеспецифический Макрофаг. Трансформация — это череда делений клетки, при которых происходят последовательно ее фенотипические изменения под влиянием микроокружения. Промоноцит или Моноцит, имеющий генотипические и эпигенетические изменения, производит попытку трансформации в Макрофаг и начинает процесс митоза, во время которого происходит возврат к эмбриональному состоянию. Однако после митоза проявляется уровень генотипических изменений, вследствие чего возникает блок дифференцировки дочерних клеток и трансформация, в течение которой проявляется характер