Патогенез рака - Сергей Алексеевич Шалин

и эпигенетические изменения, — это и есть потенциальная клетка-предшественница первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей. Такой Моноцит остается внешне нормальным до тех пор, пока находится в интерфазе, но как только приступит к Митозу, все изменения станут очевидными и проявят себя.

Известно, что каждый Моноцит в тканях превращается в процессе трансформации в органо- и тканеспецифический Макрофаг. Трансформация — это череда делений клетки, при которых происходят последовательно ее фенотипические изменения под влиянием микроокружения. Моноцит, имеющий генотипические и эпигенетические изменения, производит попытку трансформации в Макрофаг (макрофагальный бласт, промакрофаг, тканевой макрофаг) и начинает процесс митоза, во время которого происходит возврат к эмбриональному состоянию. Однако после митоза проявляется уровень генотипических изменений, вследствие чего возникает блок дифференцировки дочерних клеток и трансформация, в течение которой проявляется характер генотипических изменений ядерной ДНК. В результате «зарождается» неустойчивая активная система — стволовая злокачественная клетка, сохранившая многие основные способности и возможности материнской клетки — тканевого Моноцита, полностью не ушедшая от эмбрионального состояния и приобретающая новые способности своей новой жизни: возможность бесконтрольного деления, автономного регулирования, бессмертность популяции и др.

Стволовая злокачественная клетка является пролиферирующей соматической клеткой, обладающей определенным уровнем потентности, который соответствует уровню, на котором произошли генотипические изменения в костномозговой клетке во время гемопоэза:

1. Если генотипические изменения в костномозговой клетке произошли на уровне полипотентной клетки-предшественницы родоначальницы миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток (II класс), то тканевой Моноцит трансформируется в полипотентную стволовую злокачественную клетку, обладающую выраженной фенотипической гетерогенностью и возможностью появления клетки-«химеры» с множественной дифференцировкой.

2. Если генотипические изменения в костномозговой клетке произошли на уровне унипотентной клетки-предшественницы родоначальницы Моноцитов (III класс), то тканевой Моноцит трансформируется в унипотентную стволовую злокачественную клетку, обладающую минимальной фенотипической гетерогенностью. «Зародившаяся» стволовая злокачественная клетка за счет пролиферации создает клон злокачественных клеток, которые являются пусковым механизмом, регулятором и активатором роста и развития злокачественного процесса.

Таким образом, в организме человека возможно наличие следующих Моноцитов и разных групп клеток производных от Моноцитов:

Основная группа — это нормальные Моноциты, которые возникли из костно-мозговой клетки и продолжили свой путь в кровеносное русло, а затем вышли в ткани и превратились в макрофаги.

Группа будущих раковых клеток — это Моноциты, которые получили генотипические изменения своего ДНК в ростковой зоне, проникли в кровь, а затем в изолированную микрополость в инфицированной ткани, где и подверглись воздействию окружающей среды. В конечном итоге они превратились в раковые клетки. В дальнейшем возможны контакты между бывшими Моноцитами, превратившимися в Макрофаги и бывшими Моноцитами, превратившимися в раковые клетки. Скорее всего, эти контакты будут не губительны для раковой клеток, т. к. основа уних одна и поэтому «воевать» между собой смысла нет.

Группа с генотипическими изменениями — это Моноциты, которые получили генотипические изменения своего ДНК в ростковой зоне, но при этом не изменились фенотипически, хотя и изменили некоторые свои свойства. В конечном итоге, в тканях они превратились в макрофаги и их производные.

ПРОГРАММА МОНОНУКЛЕАРНОГО ОНКОГЕНЕЗА

Согласно современной теории молекулярно-генетических механизмов многостадийного канцерогенеза, «зарождение» злокачественной клетки происходит в три стадии: инициации, промоции и прогрессирование. Программа возникновения, роста и развития Мононуклеарного онкогенеза в организме-носителе слагается из многих закономерных, эволюционно обусловленных и последовательно сменяющихся периодов и стадий, разделенных во времени, пространстве и локальных изменениях в клетке (ядро, клеточная мембрана, цитоплазма). Подробная информация о молекулярно-генетических механизмов онкогенеза имеется в доступной литературе, поэтому обобщим и проанализируем его основные положения.

Для создания теории «Мононуклеарного онкогенеза» как естественного механизма возникновения, роста и развития злокачественного процесса мы посчитали возможным подвергнуть сомнению существующую теорию о происхождении первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей из камбиальных клеток покровного или железистого эпителия. Ведь вопрос о том, из какого клеточного и/или тканевого субстрата происходят стволовые злокачественные клетки солидных опухолей, до сих пор является дискуссионным и до настоящего времени точно не определен круг клеток, которые могли бы претендовать на роль клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки.

Первый период — формирование «предопухолевого» ложа.

Первая стадия:

— возникновение и развитие общих заболеваний организма, как основных, так и сопутствующих: неспецифические изменения тканей воспалительной, дистрофической и дисгормональной природы; доброкачественные опухоли; пороки развития; возрастные изменения и др.

Вторая стадия:

— возникновение и развитие предопухолевых патологических изменений местных тканей: специфические морфологические, биохимические, иммунологические и др. изменения местных тканей в зоне хронического воспаления.

Формируется «предопухолевое» ложе в виде изолированной микрополости. Одновременно хроническое воспаление стимулирует гемопоэз — пролиферацию костномозговых Мононуклеаров.

Второй период — «зарождение» первичной стволовой злокачественнойклетки.

Первая стадия — инициации:

— в красном костном мозге, в результате стимуляции гемопоэза и под канцерогенным воздействием (ионизирующее излучение, экзо- и эндоканцерогены, вирусы) возникает характерный спектр нарушений на генном, хромосомном и геномном уровнях: амплификации (увеличение копийности генов), делеции, инсерции, транслокации, микромутации (точковые замены, микроделеции, микроинсерции) и др., полипотентной клетки-предшественницы родоначальницы миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток (П класс) или унипотентной клетки-предшественницы родоначальницы Моноцитов (III класс) по рецессивному признаку. Возникает инициированная клетка — Мононуклеар имеющий генотипические изменения ядерной ДНК, но фенотипически представленный как нормальная клетка — Моноцит.

Условия инициирования:

— применение инициатора должно быть разовым и краткосрочным, а возникновение мутаций зависит от дозы инициатора — чем сильнее воздействие, тем надежнее результат;

— инициация происходит только во время митоза клетки, т. е. в зоне естественной интенсивной пролиферации соматических клеток;

— инициация более вероятна в области хронически усиленной пролиферации, стимулированной внешним или внутренним воздействием;

— инициация необратима, т. е. мутации, возникающие на уровне ядерной ДНК, не могут быть восстановлены до нормального состояния;

— учитывая, что в злокачественной клетке проявляются эмбриональные черты, то пролиферирующая зона должна иметь свое начало с эмбрионального периода развития организма, а также в период трансформации нормальной пролиферирующей соматической клетки в злокачественную клетку должны быть созданы условия, подобные эмбриональным;

— известно, что злокачественные клетки имеют различный уровень потентности: от унипотентного до полипотентного, то есть уровень активности клетки-предшественницы при ее превращении в первичную злокачественную стволовую клетку должен быть достаточно высоким — унипотентным или полипотентным;

— инициация должна полностью прекратиться до того, как промотор сможет вступить в силу, т. е. необходимо изменение состояния клетки: инициация должна произойти при одних условиях, но дальнейшее воздействие (промоция) может быть осуществлено, когда клетка с измененным генотипом находится уже в других условиях существования и микроокружения.

Таким образом, однократное и кратковременное канцерогенное воздействие в красном костном мозге приводит к необратимым генотипическим изменениям ядерной ДНК пролиферирующей соматической клетки — полипотентной клетки-предшественницы родоначальницы миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток (П класс) или унипотентной клетки-предшественницы родоначальницы Моноцитов (III класс) по рецессивному признаку. Возникает инициированная клетка — Мононуклеар имеющий генотипические