Люди. По следам наших миграций, приспособлений и поисков компромиссов - Луис Кинтана-Мурси

с крайне высокой частотностью, на уровне 60–70 %: это позволяет предположить, что денисовский человек помог адаптации человека современного типа, став для него своего рода банком или резервуаром аллелей, обеспечивающих устойчивость к патогенам.

Древние варианты, дающие защиту от вирусов

Все больше и больше исследований показывают, что приобретенные в результате интрогрессии древние варианты генов изменяют фенотип человека на молекулярном уровне, воздействуя на экспрессию генов. Например, варианты неандертальского происхождения особенно сильно влияют на работу генов иммунитета. Один из таких случаев представляет семейство генов OAS, где эти варианты связаны со снижением экспрессии гена OAS3 в ответ на вирусную инфекцию. В целом, мутации, связанные с изменением экспрессии генов, – те, что локализованы в ЛКП, локусах количественных признаков (по-английски QTL, или Quantitative Trait Loci) – часто приходятся на ДНК неандертальского происхождения; особенно это касается макрофагов и моноцитов – типов клеток, играющих первостепенную роль во врожденном иммунном ответе.

В качестве примера можно привести еще одно исследование нашей команды, опубликованное в журнале Cell[111] в 2016 году: в нем мы показали, что неандертальцы действительно передали европейцам мутации, играющие ключевую роль в управлении иммунным ответом – прежде всего, ассоциированные с реакцией на вирусные инфекции – например, на вирус гриппа. Связь между адаптивной интрогрессией и иммунитетом к вирусам была подтверждена и другим исследованием – оно было опубликовано в Cell в 2018 году, – проведенным командой Дэвида Энарда и Дмитрия Петрова из Стэнфордского университета. Как показало это исследование, человеческие белки, взаимодействующие с вирусами (или VIP, от английского viral interacting proteins), содержат богатое неандертальское наследие, особенно если они специфичны к РНК-содержащим вирусам, таким как вирус гриппа или вирусы из семейства коронавирусов (к которым относится и SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19). Вместе эти исследования говорят об адаптивном потенциале гибридизации человека с другими гомининами – например, неандертальцами – и обнаруживают, что последние, уже адаптированные к полной инфекций окружающей среде, способствовали адаптации первых европейцев к заболеваниям вирусной природы.

Для современных фенотипов древнее наследие – палка о двух концах

А что можно сказать по поводу признаков, выходящих за рамки молекулярного уровня? Если мы отмечаем материал древнего происхождения в генах, связанных с различными биологическими функциями – особенно с иммунитетом, – оказывают ли эти древние участки ДНК реальное влияние на современные человеческие фенотипы? Несколько исследований сосредоточились на этом вопросе, проанализировав медицинские исследования, в ходе которых древние участки, представленные в наших геномах, и прежде всего мутации древнего происхождения, были соотнесены с разными вариациями фенотипа человека. В ряде работ отмечена связь между присутствием этих древних вариантов и некоторыми патологиями: среди них красная волчанка (lupus erythematodes), другие аутоиммунные заболевания и разные виды аллергий.

Два таких исследования использовали системный подход, проанализировав большие когорты[112] людей и получив доступ к значительному числу фенотипов. Первое из них, опубликованное в журнале Science в 2016 году, оценило вклад древних мутаций в изменчивость более 1000 человеческих фенотипов; оно проводилось на основе анализа 28 000 индивидов европейского происхождения и их медицинских карт. Исследователи обнаружили, что варианты неандертальского происхождения определяли фенотипы неврологического, психиатрического, иммунологического и дерматологического характера. Например, некоторая часть неандертальского наследия, очевидно, связана с повышенным риском повреждения кожи вследствие пребывания на солнце, с депрессией, зависимостью от никотина и с инфарктом миокарда.

Задачей второго исследования, опубликованного в 2017 году в American Journal of Human Genetics[113], был поиск корреляций между неандертальскими вариантами и фенотипическими признаками. Были проанализированы данные около 112 000 индивидов, полученные из биобанка Великобритании (то есть большой когорты англичан, генетические и фенотипические данные которых были собраны с целью изучения факторов, влияющих на предрасположенность к заболеваниям). Исследователи обнаружили связь между неандертальским наследием и различными фенотипическими признаками – пигментацией кожи и волос, суточными ритмами, эмоциональным состоянием и пристрастием к табаку. Предположение, что присутствие неандертальского генетического материала дает эволюционное преимущество, остается предметом споров, но, так или иначе, два этих исследования показывают, что выявление интрогрессии генетического материала, происходящего от древних гомининов, помогает нам объяснить морфологическую и физиологическую изменчивость сегодняшних человеческих популяций.

Таким образом, неандертальское наследие в геномах у тех из нас, кто имеет европейское или азиатское происхождение, – действительно палка о двух концах: с одной стороны, оно позволило нашим предкам лучше адаптироваться к холоду и патогенам, а с другой, вследствие изменений окружающей среды и образа жизни, произошедших за последние 40 000 лет, это самое наследие может оказывать пагубное влияние на наше здоровье – как, например, в случае аутоиммунных заболеваний или разного рода аллергий. Именно в контексте такого губительного влияния в результате исследования, проведенного командой Сванте Паабо и опубликованного в 2020 году в журнале Nature, была обнаружена удивительная связь: фрагмент ДНК, унаследованный от неандертальца, оказался фактором тяжелого протекания COVID-19!

От неандертальца до пандемии COVID-19

Коронавирусная инфекция COVID-19 – острое респираторное заболевание, вызванное новым коронавирусом (SARS-CoV-2) – появилась в декабре 2019 года в китайском городе Ухань и быстро распространилась по всему миру. Количество заражений и смертей стремительно росло: после полутора лет пандемии в мире насчитывалось около 4 миллионов умерших от COVID-19. С самого начала стало ясно, что пожилой возраст, принадлежность к мужскому полу, а также ряд сопутствующих заболеваний – таких как избыточный вес, диабет или повышенное кровяное давление – увеличивают риск развития тяжелой формы COVID-19. Однако сильные различия реакции на инфекцию у разных индивидов даже в пределах одной и той же возрастной группы, особенно среди пожилых людей, наталкивают на мысль о ключевой роли генетических факторов в формировании иммунного ответа на SARS-CoV-2. Действительно, как объяснить, что в группе похожих по фенотипу людей у отдельных индивидов развиваются легкие формы заболевания, тогда как у других COVID-19 протекает в тяжелой форме, вплоть до летального исхода?

Вскоре появился целый ряд исследований, поставивших целью понять, почему индивидуальная реакция на SARS-CoV-2 так сильно отличается у разных людей. Первые результаты, полученные с помощью генетики, поступили от франко-американской команды Жан-Лорана Казанова́ и Лорана Абеля. Изучив данные пациентов с тяжелыми формами COVID-19, они обнаружили, что около 20 % серьезных форм течения болезни являются следствием генетических или иммунологических вариаций, которые мешают синтезу некоторых белков, играющих первостепенную роль в реакции организма на вирус (интерферонов, или IFN, I типа). После этого первого открытия внимания генетическим аспектам тяжести протекания COVID-19 стало уделяться все больше, и несколько генов или областей генома были идентифицированы в качестве факторов риска. Среди них прежде всего нужно назвать участок в 3-й хромосоме, содержащий 6 генов, систему групп крови АВО, гены, кодирующие антивирусные белки OAS1-OAS2-OAS3, а также ген TYK2, известный в первую очередь