Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома - Несса Кэри

Данные симптомы могут очень расстраивать пациентов и их родителей, однако симптомы эти куда мягче, нежели те, что наблюдаются у больных с аномальным количеством аутосомных хромосом (вспомните синдромы Дауна, Эдвардса и Патау). Дело в том, что у X-хромосомы большие размеры, и большинство ее генов должным образом инактивируется вне зависимости от того, сколько копий этой хромосомы имеется в клетке. Однако некоторые гены не проходят нужной инактивации.

Чтобы разобраться в происходящем, вернемся к моменту зарождения яйцеклетки или сперматозоида. На определенной стадии процесса хромосомы выстраиваются попарно, а затем хромосомы каждой пары растаскиваются по противоположным краям клетки. Клетка делится, и в каждой ее «дочке» содержится по одной хромосоме из каждой пары. Это легко себе представить на примере женской клетки. Две X-хромосомы образуют пару, которую затем можно разделить — точно так же, как любую другую пару хромосом с номерами от 1 до 22. Но когда мужской организм создает сперматозоиды, возникает проблема. Мужские клетки содержат по одной крупной X-хромосоме и по одной крошечной Y-хромосоме. Они сильно отличаются друг от друга. Однако при формировании сперматозоидов X-хромосома и Y-хромосома должны ухитриться каким-то образом найти друг друга и образовать пару, несмотря на то, что они так непохожи.

Почему им все-таки удается это проделывать? Потому что на концах у каждой X- и Y-хромосомы имеется небольшая область, в которой они очень схожи. Это позволяет им узнавать друг друга и сближаться при делении клетки, «держась за руки» до тех пор, пока им не нужно будет разлететься по противоположным концам «танцпола».

Эти области именуются псевдоаутосомными зонами. В них содержатся гены, кодирующие белки. Кроме того, они защищены от подавления при X-инактивации. С генами псевдоаутосомной зоны клеточные механизмы вообще обращаются совершенно иначе, нежели с большинством других генов X-хромосомы. Такая картина распределения активированных и инактивированных генов, приводящая к возникновению заметных патологических симптомов у мужчин и женщин с неправильным количеством X-хромосом, стала четким биологическим признаком того, что клетка обладает возможностями для функционального разделения различных блоков ДНК. И в основе этих возможностей лежат фундаментальные процессы.

X-инактивация определяется распространением по хромосоме длинной некодирующей Xist-РНК, которую эта хромосома экспрессирует. Однако Xist-РНК не распространяется в псевдоаутосомные зоны. Такая защита псевдоаутосомных зон от ее проникновения показывает: в ходе своего развития наш геном обзавелся умением проводить демаркационную линию в ключевых местах. Некогда Жан-Люк Пикар из «Звездного пути» провозгласил по поводу вылазок Борга в пространство Федерации: «Эта линия должна быть проведена здесь, не дальше!»10. Мусорные области-инсуляторы препятствуют распространению ползучего геномного паралича, исходящего из Xist-локуса.

Рисунок 13.3 показывает, как эти области, избежавшие инактивации, вызывают изменения у обладателей неправильного количества X-хромосом. Организм женщины, имеющей лишь одну X-хромосому в каждой клетке, экспрессирует в псевдоаутосомных зонах только 50% от нормального количества генетических продуктов, вырабатываемых в этих зонах у обычной женщины (то есть XX-женщины). Организм женщины, обладающей тремя X-хромосомами в каждой клетке, экспрессирует в псевдоаутосомных зонах на 50% больше генетических продуктов, чем XX-женщина. Аналогичная ситуация с организмом мужчины, обладающего двумя X-хромосомами и одной Y-хромосомой. Его аутосомные зоны вырабатывают на 50% больше генетических продуктов, чем аутосомные зоны обычного мужчины, имеющего одну X- и одну Y-хромосому.

Не случайно и мужчины, и женщины, обладающие лишней X-хромосомой, обычно выше среднего роста, а женщины с недостающей X-хромосомой — ниже. Псевдоаутосомная зона содержит определенный ген, кодирующий белок[42],11 и контролирующий экспрессию других генов. Этот ген играет важную роль в развитии скелета, а особенно — длинных костей рук и ног. У мужчин и женщин с лишней X-хромосомой экспрессия этого гена выше нормы, в результате чего обычно увеличивается длина ног, а значит, и общий рост. У женщин с нехваткой одной X-хромосомы наблюдается обратная ситуация. Это один из немногих примеров, когда можно уверенно выявить отдельный регион человеческого генома, оказывающий существенное влияние на нормальный диапазон роста человека. Впрочем, рост находится и под влиянием многочисленных участков генома вне этого региона12, причем многие из них представляют собой участки мусорной ДНК, и мы пока не знаем, какой вклад каждый из них вносит в то, кем вы станете — баскетболистом из «Гарлем глобтроттерс» или коротышкой, которого трудно заметить в барной толпе.

Рис. 13.3. Влияние различного количества X-хромосом на мужские и женские клетки. Из-за X-инактивации в каждой клетке активна лишь одна X-хромосома. Но поскольку псевдоаутосомные зоны на обоих концах X- и Y-хромосом избегают X-инактивации, при изменении числа X-хромосом количество этих зон патологически возрастает или патологически уменьшается.

Глава 14. Проект ENCODE, или Как большая наука взялась за мусорную ДНК

Если вы когда-нибудь окажетесь в безлунную и безоблачную ночь вдали от огней большого города, раздобудьте одеяло, расстелите его на земле и, улегшись, посмотрите вверх, на звезды. Это одно из самых чудесных зрелищ, какие только можно себе вообразить. Особенно поражает оно тех, кто всю жизнь проводит в мегаполисе. Кажется, что серебристых блесток на черном бархате небес так много, что их и не сосчитать.

Но если у вас под рукой телескоп, вы поймете, что на небосводе много такого, чего не различишь невооруженным глазом. Взять хотя бы кольца Сатурна. И звезд вы обнаружите неизмеримо больше, чем могли бы себе представить. В мнимой черноте Вселенной куда больше объектов, чем можно разглядеть без помощи приборов. Это становится еще очевиднее, если применить оборудование, способное распознавать излучение, находящиеся за пределами диапазона видимых нами волн. К нам сразу потоком хлынет новая информация, поставляемая самыми разными волнами, от гамма-лучей до фонового микроволнового излучения. Эти звезды и прочие космические объекты столетия назад были там, где они находятся сейчас, просто мы не могли обнаружить их, используя лишь собственные глаза.

В 2012 году появилась масса статей, посвященных попыткам обратить своего рода телескоп на самые таинственные закоулки человеческого генома. Этой работой занялся консорциум ENCODE, объединивший усилия сотен ученых из самых разных исследовательских организаций. ENCODE — сокращение, которое расшифровывается как «Encyclopaedia Of DNA Elements» («Энциклопедия элементов ДНК»)1. При помощи самых чувствительных методов, доступных сейчас науке, исследователи изучали многочисленные свойства человеческого генома. Удалось проанализировать около 150 различных типов клеток. Получаемые данные объединяли, а затем обрабатывали по одной и той же схеме, чтобы корректно сравнивать информацию, полученную при помощи разных методик и технологий. Это очень важно, поскольку обычно чрезвычайно трудно сопоставлять наборы данных, получаемых и анализируемых независимо друг от друга. А ведь раньше нам приходилось опираться именно на такую мешанину результатов.

Публикация результатов, полученных в рамках проекта ENCODE, привлекла колоссальное внимание прессы, а также научного сообщества. Средства массовой информации запестрели заголовками типа: «Научный прорыв. Теория „мусорной ДНК“ генома опровергнута»2; «ДНК-проект интерпретирует „Книгу Жизни“»3 или «Международная армия ученых взламывает код „мусорной ДНК“»4. Надо сказать, что многие ученые действительно были приятно удивлены, увидя результаты, полученные в рамках проекта ENCODE, и теперь ежедневно используют их в собственных работах. Но возгласы одобрения звучали отнюдь не отовсюду. Критика раздавалась главным образом из двух научных лагерей. В первый входили «мусорные скептики», во второй — эволюционисты-теоретики.

Чтобы понять чувства, обуявшие ученых первой группы, обратимся к одному из самых амбициозных заявлений, приведенных в статьях ENCODE:

Эти данные позволили нам приписать биохимические функции 80% генома. Особенно это касается зон, лежащих за пределами хорошо изученных участков, то есть за пределами областей, которые кодируют белки5.

Иными словами, участники проекта ENCODE как бы заявляли: перед нами не темное небо, лишь менее чем на 2% занятое звездами. Они утверждали: небосвод нашего генома на четыре пятых заполнен всевозможными объектами. Причем большинство объектов — отнюдь не звезды (если считать, что звезды в этом сравнении — гены, кодирующие белки). Вероятно, это астероиды, планеты, естественные спутники планет, метеоры, кометы и прочие межзвездные тела, какие только можно себе представить.