Жизнь после антибиотиков. Чем нам грозит устойчивость бактерий к антибиотикам и нарушение микрофлоры - Мартин Блейзер

Пока мы запрашивали финансирование у фонда исследования диабета, я предложил изучить NOD-мышей, которые подвергались либо субтерапевтическому режиму (СТК), либо «импульсным» терапевтическим дозам антибиотиков (ПЛА). К счастью, финансирование нам дали, но лишь половину от того, что мы попросили. У фонда не было столько денег, и нам сказали, что лучше сосредоточиться на экспериментах СТК, чем ПЛА, потому что наши предварительные данные по наличию избыточного веса кажутся более многообещающими. К счастью, у меня оказались отложены определенные средства на исследования, и нам хватило денег на оба эксперимента{162}.

Пока я пишу эти строки, работа продолжается, но Эли уже представила некоторые предварительные результаты на научных собраниях. Исследования показывают, что болезнь быстрее наступает при режиме ПЛА, но пока что эффект наблюдается только у самцов. Даже до развития диабета поджелудочные железы у мышей, получивших антибиотик, выглядели ужасно: иммунные и воспалительные клетки разрывали на части островки Лангерганса. Кроме того, Эли обнаружила, что лекарства изменяли и кишечные иммунные клетки – опять-таки до наступления диабета. Это доказывает, что ненормальное взаимодействие в кишечнике предшествует разрушениям в поджелудочной железе. Совсем недавно Эли показала, что «импульсивные» дозы значительно изменяют микробный состав задолго до наступления ранней стадии диабета, и некоторые организмы выделяются как потенциальные защитники. Что интересно, все эффекты от ПЛА оказались сильнее, чем от СТК, так что мы приняли верное решение, проведя оба вида исследований.

Сейчас проводятся дополнительные эксперименты, с помощью которых мы хотим узнать механизмы возникновения болезни. Вместе с нами в команде работают ученые из Массачусетса, Флориды, Северной Каролины и Швеции. Но на данный момент у грызунов – по крайней мере у самцов, – заметно, что прием лекарств на ранней стадии жизни повышает риск развития диабета 1 типа и с точки зрения количества заболевших, и с точки зрения возраста наступления заболевания. Наше предположение подтвердилось.

Ювенильный диабет – еще одна болезнь, одной из причин которой (по крайней мере, ее ускоренного наступления) может быть прием антибиотиков на ранней стадии жизни. Опять-таки, мыши – это не люди, но наши ранние результаты лишний раз подтверждают идею, что беспокоить младенческую микробиоту на ранней стадии – в данном случае во время развития иммунной системы – может быть опасно.

Моя дочь Джиния родилась в 1983 году, и, как многие дети, часто болела отитом. Тогда педиатры предлагали для лечения инфекции засовывать в уши трубки, но, будучи врачом, я выступал против этой идеи, потому что они могли повредить барабанные перепонки. Ее врач со мной согласился, так что до шести-семи лет Джиния часто принимала антибиотики курсами, которые длились несколько дней. В основном это был амоксициллин. Так что история моей дочери не уникальна.

Джиния росла. У нее проявились легкая астма и пищевые аллергии; особенно тяжелой была реакция на кожуру манго. Но первую болезнь она постепенно переросла, а остальных проблем можно было избежать, если не есть манго.

Она стала, как выразилась бы моя покойная мама, большой гуманисткой. Еще в подростковом возрасте начала ездить в Латинскую Америку, работает, учится, помогает беднякам, путешествует, открывает для себя новые места. Учитывая, где она бывала, останавливалась и что ела и пила, у нее часто случались приступы диареи; путешественники и врачи в Латинской Америке называют это туриста или месть Монтесумы. Иногда проблемы длились по несколько недель. Пару раз подхватывала очень неприятную инфекцию, которую вызывает протист под названием лямблия. Обычно их лечат антибиотиком метронидазолом (еще одно название – «флагил»). Он не только борется с лямблиями, но и обладает широким спектром действия против кишечных бактерий. Джиния пропила четыре курса метронидазола в 2008 и 2009 году, но живот стал болеть все чаще.

Поработав в Эквадоре в 2009 году и пропив еще один курс, она стала жаловаться на острую боль в животе и продолжающуюся диарею. Симптомы длились несколько месяцев. Анализы крови показали анемию, а также плохую восприимчивость к некоторым витаминам. К тому времени она вернулась в Бостон, чтобы изучать юриспруденцию. Однажды ночью ей стало так плохо, что Джиния отправилась в кабинет неотложной помощи в Массачусетский госпиталь. Врачи сначала подумали, что у нее острый аппендицит, но, к счастью, симптомы улучшились до того, как ее успели положить на операционный стол.

Разумеется, я волновался из-за ее состояния. У меня есть коллеги по всему миру, которые занимаются болезнями брюшной полости – самыми частыми недугами путешественников. Я попросил несколько по-настоящему великолепных врачей обследовать ее, но ни они, ни я так и не смогли понять, в чем же дело. Она сдала кровь на целиакию, кишечную болезнь с похожими симптомами, но анализы оказались отрицательными.

При целиакии (от греческого κοιλιακός, «брюшной») у людей проявляется аллергическая реакция на главный белок пшеницы (присутствующий также в ячмене и ржи), который называется глютен. Если съесть даже очень маленькое его количество, иммунная реакция атакует здоровые клетки тонкого кишечника. Иными словами, она считает глютен смертоносным захватчиком, а не едой. Симптомы – боль в животе, диарея, вздутие живота и усталость. Даже если избегать глютена месяцами, симптомы могут моментально вернуться при приеме его в пищу.

За последние десятилетия заболеваемость целиакией резко увеличилась – вчетверо по сравнению с 1950 годом{163}.

В 2009 году Джинии сделали эндоскопию тонкого кишечника, в том числе – две биопсии для анализа на целиакию, но они опять оказались отрицательными. Симптомы к тому времени проявлялись уже больше года. Дочь чувствовала себя ужасно.

Один из друзей предположил наличие пищевой аллергии, и в мае 2010 года она пошла на прием к доктору Бернарду «Рарди» Фейгенбауму, моему коллеге и великолепному аллергологу. Он все же посчитал, что это целиакия, хотя анализы и были отрицательными. Иногда такое бывает, и я это знал. Люди далеко не всегда болеют «по учебнику» – это по собственному опыту, там содержатся общие правила, которые рассматривают наиболее важные ситуации. Но форм болезни много, и понимание вариаций – необходимый и важный навык медика. Одна из главных опасностей «лечения по книжкам» – мы перестаем думать, искать, анализировать и бездумно подчиняемся правилам.

Рарди предложил Джинии сесть на безглютеновую диету и посмотреть, поможет ли. Она последовала совету, и симптомы практически сразу пропали. Впервые за много месяцев перестал болеть живот. К сожалению, люди с целиакией сталкиваются с очень большой проблемой: глютен везде. Однажды вечером острая боль вернулась. Дочь вспомнила, что ела в ресторане соевый соус – именно тогда она узнала, что там частенько встречается глютен.

После этого она тащательно его избегала и отлично чувствовала себя целый месяц. А потом, когда ехала по шоссе обратно в Бостон, по пути остановилась и заказала в фастфуде картофель фри. Через час началась сильнейшая боль, как в тот раз, когда ей едва не вырезали несуществующий аппендицит. Стало понятно, что в этом картофеле был глютен.

Сейчас Джиния очень скрупулезно подходит к своей еде, так что после того эпизода в дороге практически не мучалась. Как ученый, я не могу доказать, что у Джинии целиакия, но ее симптомы вполне сходятся с диагнозом, а недавний анализ крови впервые показал повышенный уровень антител к глютену. В этой связи интересны курсы амоксициллина и метронидазола, которые она пропивала. Мне кажется, случившиеся в раннем возрасте пертурбации в микробном составе привели к астме и аллергии на манго. А метронидазол стал последним ударом: он уничтожил популяцию кишечных микробов, которая мешала иммунным клеткам проявлять аллергическую реакцию, в том числе на глютен.

Недавно группа коллег, изучающих целиакию, попросила меня помочь с анализом данных, собранных в Швеции. Докторы Карл Марильд и Юнас Людвигссон собрали данные по тысячам людей, у которых была диагностировала целиакия, по людям с симптомами, похожими на целиакию (я называю это «почти-целиакией»; судя по всему, чем-то подобным больна Джиния), и по контрольной группе здоровых людей. Кроме того, были получены данные по продажам из аптек страны.

Главный результат: тем, у кого недавно развилась целиакия, антибиотики прописывали на 40 % чаще, в сравнение с теми, у кого целиакии не было{164}. Так было и с теми, кто действительно болел, и с теми, у кого были просто симптомы, и с мужчинами, и с женщинами. У людей, кому прописали больше курсов, риск был выше. Как и в случае с изучением диабета, подобные устойчивые результаты очень важны – это не просто отдельный случай. Для меня лично интереснее всего оказалось то, что метронидазол (то самое лекарство, которое несколько раз прописывали Джинии), сильно действующий на кишечные бактерии, теснее всего связан с целиакией. Те, кому его прописали, рисковали в два раза сильнее.