Виролюция. Важнейшая книга об эволюции после «Эгоистичного гена» Ричарда Докинза - Фрэнк Райан

Генетическое отличие между мужчиной и женщиной в том, что у мужчины есть Y-хромосома, унаследованная от отца, и Х-хромосома, унаследованная от матери, — а у женщины две Х-хромосомы, по одной от отца и от матери. Для производства биологически активной спермы критически важен участок Y-хромосомы, называемый «фактором азооспермии», или AZF. Когда специалисты по мужскому бесплодию исследовали, что же случается с этим участком хромосомы у страдающих бесплодием мужчин, обнаружилось: в самых тяжелых случаях, когда сперма вообще не производилась, AZF отсутствовал. Генетикам хорошо известно, что Y-хромосома, мягко говоря, изобилует ретровирусными элементами. Одна из причин этого в том, что Y-хромосома, будучи всегда одиночной, не может найти при мейозе аналога от другого родителя и потому не может обмениваться частями с другой хромосомой, как это происходит со всеми остальными хромосомами. Здесь уже говорилось об этом процессе, половой рекомбинации, естественной части процесса образования новых половых клеток. Именно в силу половой рекомбинации разные дети одних и тех же родителей — конечно, если это не однояйцовые близнецы — отличаются друг от друга. Этот же процесс — один из способов, каким биологический вид может избавиться от ненужных генов и участков хромосом в процессе эволюции. Неспособность Y-хромосомы к участию в процессе половой рекомбинации — одна из причин накопления HERV в этой хромосоме. Из-за того логично ожидать, что большая часть связанных с HERV элементов Y-хромосомы — «мусорная» ДНК. Но было бы неразумным полагать, что все эти элементы — «мусорные».

Здесь уже упоминалась находка французскими учеными шестнадцати HERV генов и областей генома, способных участвовать в синтезе протеинов, причем экспрессия всех этих генов наблюдалась в тестикулах. Также упоминалось, что эндогенные ретровирусы весьма активно задействованы в работе мужской половой системы — причем для широчайшего диапазона видов, от насекомых до человека. Все шестнадцать контрольных последовательностей этих HERV — «бюрократов»-регуляторов, находящихся в LTR, — чрезвычайно активно участвуют в производстве спермы. Это подталкивает к выводу о важности с точки зрения физиологии HERV, находящихся в Y-хромосоме. Возможно, этим объясняется и наличие идентичных провирусов HERV15, окаймляющих с двух сторон последовательности AZF, будто часовые, охраняющие ценный объект? Пока не известно, несут ли эти провирусы регуляторные функции, — но у вируса справа уже обнаружена внедрившаяся LINE-последовательность. Также известно: если некая область хромосомы уже «созрела» для удаления из генома, по обе стороны этой области будут наблюдаться специфические «точки отрыва». Генетики нашли их в провирусах HERV15.

Находящиеся в Y-хромосоме позвоночные гены не могут меняться при половой рекомбинации, поскольку на каждой Y-хромосоме эти гены идентичны — ведь они клоны соответствующих генов отца. Но окаймляющие область AZF провирусы HERV сохраняют вирусную способность к рекомбинации: находящийся справа от AZF провирус одной хромосомы обменивается не с идентичным собратом, а с находящимся слева от AZF вирусом другой хромосомы. И поскольку каждый вирус несет присоединенную к нему часть хромосомы с собой, в результате область AZF удаляется.

Профессор Марк А. Джоблинг из Лестерского университета подтвердил своими исследованиями, что удаление AZF — результат рекомбинации HERV[63]. Важно отметить еще один вывод из результатов Джоблинга. Оказывается, возможен альтернативный исход, когда область AZF может удвоиться. Исследования не показали никаких отклонений в спермообразовании у индивидуумов с удвоенной областью AZF. На этом примере видно, насколько важную роль могут играть HERV с их типично вирусным механизмом рекомбинации — они могут удалять участки хромосом и удваивать их.

Недавний анализ семнадцатой человеческой хромосомы — наибольшей из всех и в особенности изобилующей генами, кодирующими белки, — обнаружил следы множества перестановок хромосомных участков, включая большое число удвоений. Данные указывают на прямую причастность к этому явлению эффектов рекомбинации, типичных для HERV и связанных с ними объектов[64]. Установлено, что эти перестановки тесно связаны с проявлениями многих заболеваний.

Сейчас полезно напомнить читателю, какие именно элементы человеческого генома связаны с HERV. Все области LINE и некоторые SINE — это остатки HERV, образовавшиеся в результате симбиоза наподобие того, как образовался редуцированный эволюцией геном митохондрии. Обилие LINE и SINE в геноме подталкивает к выводу об их очень важной эволюционной роли — и это все в большей степени признается генетиками-эволюционистами. LINE включают в себя область генов pol, включающую гены обратной транскриптазы и интегразы, поэтому LINE могут самостоятельно реплицироваться и внедряться в хромосомы; области же SINE и Alu, этих генов не имеющие, нуждаются в содействии HERV или LINE для репликации либо перемещения. Изучение LINE пока еще на ранней стадии, поэтому остается лишь догадываться, в силу каких причин (вполне возможно, эволюционных) они почти не встречаются в богатых кодирующими белки генами частях генома. В человеческом геноме девятьсот с лишним тысяч LINE, и представляется чрезвычайно удивительным то, что до сих пор известны лишь считанные случаи, когда внедрение этих элементов в гены причиняет болезнь. Случаи эти включают одну разновидность гемофилии, вызванной внедрением LINE в ген фактора свертывания крови VIII, и две разновидности мышечной дистрофии, вызванные внедрением LINE в ген «дистрофина», находящийся на Х-хромосоме и кодирующий белок, существенный для нормального функционирования мышц[65].

Элементы же Alu ведут себя диаметрально противоположным образом, активно внедряясь в области, в особенности богатые кодирующими белки генами, что открывает возможности как для эволюционных изменений, так и для опасных повреждений генома. Последнее весьма вероятно, если Alu вставляют себя в важную контрольную последовательность или ген, что равносильно мутации. Странные соединения, известные как Alu-повторы, наблюдаются лишь у приматов и весьма коротки — не более трехсот нуклеотидов. Зато они поразительно эффективны в умножении себя — в человеческом геноме больше миллиона их копий. Большинство этих вставок-репликаций мы унаследовали от предков-приматов, но около 200 Alu-повторов характерно лишь для людей. Более того, количество их увеличивается со скоростью один повтор в среднем на двести рождений (поколений), так что наиболее поздние вставки можно использовать для исследования эволюции Гомо сапиенса. Из всех связанных с вирусами элементов человеческого генома Alu-повторы наиболее склонны внедряться поблизости от активно производящих генов.

Хотя сами Alu не вирусного происхождения, их зависимость от HERV и LINE влечет за собой типично вирусное поведение. Потому они причисляются к ретротранспозонам вирусного типа. Огромное их число в человеческом геноме дает возможность для частых рекомбинаций вирусного типа, приводя к удалению генов либо их удвоению, и может вызывать генетически обусловленные заболевания. Alu способны повреждать целые сегменты хромосом и значительно изменять геном. Такие Alu-обусловленные мутации ответственны за большое число наследственных заболеваний, включая гипокальциурическую гиперкальциемию, гиперпаратиреоидизм новорожденных, нейрофиброматоз, Х-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит, гемофилию, синдром Аперта, дефицит холинэстеразы, наследственную дисмоидную фиброму, х-сцепленную агаммаглобулинемию, наследственную ангиоэдему, дефицит глицеролкиназы, некоторые разновидности сахарного диабета второго типа, а также многие врожденные пороки новорожденных. Надо думать, что по мере исследований количество обнаруженных заболеваний, связанных с Alu, будет только увеличиваться[66].

За миллионы лет эволюции огромная армия HERV и связанных с ними объектов вступила в симбиоз и внедрилась в геном наших далеких и близких предков, участвуя во всех сложностях эволюционного процесса, включая мутации и развитие симбиоза. Естественному отбору хватило времени для конструирования составного голобионтического генома, отключая либо выбрасывая нежелательные части и настраивая оставшиеся для долговременного партнерства. Но мы уже видели на примере генов и последовательностей вирусного происхождения, что даже отлаженный голобионтический геном продолжает оставаться под угрозой внедренных в него вирусов и после интеграции. Некоторые генетики-эволюционисты полагают, что привнесенная вирусами «пластичность» генома не ослабла и по сей день, хотя и в нормальной повседневной деятельности человеческого организма, и при развитии эмбриона экспрессия вирусных частей генома, вирусных генов и «бюрократов» чаще всего отражает их симбиотическую, а не «эгоистическую» роль. Говоря проще, подавляющее большинство наблюдаемой деятельности эндогенных вирусов, их протеинов и контрольных последовательностей отвечает потребностям нормального человеческого метаболизма.