Великие лекарства. В борьбе за жизнь - Дарья Николаева

На производстве динамита работали тысячи людей и происходило много несчастных случаев, причем рабочие погибали не только от взрывов, что было логично (от взрыва погиб также и младший из братьев Нобелей), но и от отравлений. Специальные исследования выяснили, что нитроглицерин – это настоящий яд для сосудов, поскольку он вызывает падение артериального давления. Пришлось перестраивать заводы, чтобы обеспечить безопасность рабочих.

Еще первооткрыватель нитроглицерина Собреро, врач по образованию, заподозрил, что он может иметь лекарственное применение. Но отпугивала возникавшая сильная головная боль. В статье о своем открытии Собреро писал, что, если капнуть нитроглицерин на язык (попробовал на себе), начинает очень болеть голова. Другой врач, Константин Геринг, прочитав статью Собреро, испытал нитроглицерин на здоровых добровольцах и предложил использовать его как раз для лечения головной боли. Дело в том, что Геринг, начинавший как аллопат, стал гомеопатом. Он считается одним из основоположников гомеопатии, то есть лечения подобного подобным. С этой точки зрения идея доктора Геринга была совершенно логичной. Название «глоноин», которое он дал нитроглицерину, сохранилось в гомеопатии до наших дней.

Через 33 года после открытия нитроглицерина выяснили, что его можно использовать при стенокардии. Это сделал английский ученый Уильям Мюррел, работавший лектором по практической физиологии в Вестминстерском госпитале и помощником врача в Королевском госпитале. Ему удалось подобрать приемлемую концентрацию (1 %), растворитель (спирт) и дозу нитроглицерина (3 капли на ½ унции воды). При такой концентрации не возникало сильной головной боли – основного побочного эффекта нитроглицерина.

Публикация Мюррелла в научном журнале Lancet в 1879 году, подводившая итоги нескольких лет исследований препарата сначала на себе, а потом на пациентах со стенокардией, положила начало активному применению нитроглицерина в медицинской практике. Уже на следующий год английский фармацевт Уильям Мартиндейл предложил твердую лекарственную форму препарата – пилюли нитроглицерина на основе масла какао. В 1882 году нитроглицерин стала производить в США известная фирма Parke, Davis & Co. – сразу в пяти дозировках; ее инициативу подхватили конкуренты, и через два-три года нитроглицерин вошел в фармакопеи как средство не только от стенокардии, но и от гипертонии.

Российский врач Иван Михайлович Догель в «Руководстве к фармакологии» (СПб., 1889) писал: «Нитроглицерин, принятый внутрь, действует подобно амилнитриту, но действие его несравненно сильнее; оно наступает спустя три – пять минут после принятия и бывает продолжительнее, чем амилнитрита. Женщины и дети чувствительнее к нему взрослых и крепких людей. Обыкновенно чувствуется при этом боль головы. Употребление нитроглицерина находят полезным при angina pectoris, asthma, hemicrania angiospastica, epilepsia, chorea, morbus Brightii. Прием: внутрь 0,0002–0,0005–0,001 несколько раз в день в 1 %-ном спиртном растворе, одна-две и постепенно восходя до десяти капель с водою; или 20 капель 1 %-ного раствора развести 200,0 воды и принимать по одной столовой ложке три раза в день; или в пилюлях, приготовленных с oleum cacao и сахаром».

Российский врач Иван Михайлович Догель в «Руководстве к фармакологии» (СПб., 1889 г.) писал: «Нитроглицерин, принятый внутрь, действует подобно амилнитриту, но действие его несравненно сильнее; оно наступает спустя три – пять минут после принятия и бывает продолжительнее, чем амилнитрита. Женщины и дети чувствительнее к нему взрослых и крепких людей».

Как видим, в конце XIX века список заболеваний, в лечении которых применялся нитроглицерин, был очень широк: сюда входили как традиционная стенокардия, так и астма, мигрень, даже эпилепсия. Однако врачи еще долго боялись побочных эффектов и ограничивали его прием. Рекомендовали прибегать к препарату лишь при тяжелых приступах, а до того обходиться валидолом. Самые послушные и терпеливые сердечники получали инфаркт, ни разу не приняв «опасный» препарат. Недоброй славы добавила нитроглицерину Агата Кристи: в ее рассказе «Коробка шоколада» аристократы травили друг друга шоколадными облатками «Тринитрина» (торговое название готовой формы нитроглицерина).

Жертвой предубеждения стал и сам Альфред Нобель, которого в 1896 году настигла стенокардия. 25 октября он писал своему будущему душеприказчику Рагнару Сольману: «Разве не ирония судьбы, что врачи прописали мне нитроглицерин для приема внутрь!» Нобель отказался от лечения «Тринитрином», и уже 10 декабря грудная жаба, не встретив сопротивления, задушила его.

Изучение механизма лечебного действия нитроглицерина продвигалось с трудом. В учебнике по фармакологии, изданном в 1896 году, то есть почти через 20 лет после начала применения этого лекарства, в разделе «Физиологическое действие» написано: «Принятие нескольких капель 1 %-ного спиртового раствора вызывает сперва чувство сжимания в сердечной области, а затем чувство жара; в то же время к лицу делается прилив, и оно багровеет. Сердечные сокращения становятся более сильными и более быстрыми; пульс становится аритмичным, кровяное давление уменьшается, периферические сосуды расширяются». Но это же описание классического отравления!

Чтобы получить лечебный эффект при приеме внутрь, требовались дозы 10–20 мг, поскольку, всасываясь из кишечника, нитроглицерин попадает прежде всего в печень, где частично разрушается. Но такие дозы вызывают интоксикацию. Позднее врачи поняли, что лучше назначать нитроглицерин «под язык», тогда он попадает в кровь, минуя кишечный тракт. Рекомендуемые ныне дозы – 0,5–1 мг в виде таблеток, капсул или спиртового раствора на сахаре.

Поскольку сердце вынуждено прокачивать через себя от 4 до 25 л крови в минуту, оно постоянно находится в состоянии некоторого напряжения. Это напряжение сохраняется даже в короткие периоды расслабления – диастолы, что весьма неблагоприятно сказывается на протекании крови по внутренним мелким сосудам сердца, артериолам и капиллярам. В момент сокращения – систолы – они и вовсе пережимаются.

Эффект нитроглицерина сильно зависит от применяемых доз. В средней терапевтической дозе это вещество сначала вызывает расширение крупных вен. Емкость венозной системы сосудов увеличивается, и в них «депонируется» часть общего объема крови. Поэтому к сердцу возвращается меньше крови, что снижает так называемую сердечную преднагрузку. Понижение тонуса сердечной мышцы и давления в полостях обеспечивает расширение всех сосудов сердца, что, естественно, улучшает его снабжение кровью, уменьшает потребность в кислороде и активизирует обмен веществ. Одновременно нитроглицерин снимает местные спазмы сосудов сердца, пораженных склерозом. При приеме максимальных терапевтических доз расширяются не только сердечные, но и мозговые артерии, что приводит к возникновению головной боли. Эффект неприятный, но неопасный. Передозировка ведет к расширению артерий во всем теле и падению артериального давления.

Нобель, сам того не подозревая, поставил крупномасштабный фармакологический эксперимент. На его динамитных заводах работали тысячи людей. Они жаловались на головную боль. Причем у новичков, только пришедших в цех, она через одну-две недели исчезала, а у рабочих со стажем голова болела в выходные дни. Это было яркое проявление того, что стали называть «синдромом отмены»: при частом употреблении какого-то лекарства оно включается в естественный обменный процесс организма, а прекращение приема приводит к физиологическим проблемам, иногда очень опасным. Ежедневно вдыхая пары нитроглицерина, рабочие динамитных заводов привыкали к нему, а в нерабочее время явно чувствовали его нехватку: кружилась и болела голова, болело сердце. Многие становились настоящими нитроглицериновыми наркоманами: уходя с работы, они прихватывали с собой пузырек вещества, чтобы по выходным «для профилактики» втирать его в виски, или надевали на голову пропитанную им повязку.

Кроме «синдрома отмены» существует еще одна проблема при лечении нитроглицерином – развитие толерантности к препарату. То есть со временем для достижения терапевтического эффекта приходилось многократно увеличивать дозу. Больные стенокардией оказывались между двух огней. С одной стороны, они должны постоянно принимать нитраты, чтобы не развивался «синдром отмены», с другой – их постоянный прием связан с постепенным привыканием. Единственным способом борьбы с последним до недавнего времени была прерывистая схема лечения. В течение четырех-пяти часов в сутки концентрация нитратов в крови должна быть минимальной. Поэтому очень важно, чтобы больные, принимающие нитраты, придерживались предписанной врачом временной схемы лечения.

Борьба с недостатками нитроглицерина и нитратов («синдромом отмены» и толерантностью) в результате сыграла положительную роль в развитии фармакологии. Она заставляла изыскивать все новые и новые лекарственные формы: сублингвальные капсулы, аэрозоли, таблетки, пластыри, растворы для парентерального введения, ретардные формы. Трудно найти вещество, которое было бы представлено на фармацевтическом рынке таким многообразием лекарственных форм. При этом все они имеют полное право на существование и находят своего потребителя. Так, сублингвальные капсулы, применяемые с 1925 года, предназначены для экстренного купирования приступа стенокардии и до сих пор, несмотря на более чем почтенный возраст, считаются золотым стандартом для решения этой проблемы. А современные ретардные формы таблеток, принимаемые пациентами один раз в сутки, изобретены для профилактики развития этих самых приступов, эпизодов «немой» ишемии миокарда и с целью избежать развития толерантности. То есть они максимально удлиняют период действия лекарства и создают безопасный безнитратный временной промежуток.