Будущее медицины: Ваше здоровье в ваших руках - Эрик Тополь

Секвенирование и мониторинг

Революция в пренатальной медицине уже началась благодаря возможности диагностировать важнейшие хромосомные мутации, такие как трисомия 21 (синдром Дауна), трисомия 13 (синдром Патау) и трисомия 18 (синдром Эдвардса), а также другие, в том числе синдром Ди Джорджи, синдром кошачьего крика и синдром Прадера – Вилли, с помощью одной-единственной пробирки с кровью матери уже в период с восьмой до десятой недели беременности. (В прошлом для этого требовались инвазивные процедуры – амниоцентез или проба ворсинчатого хориона, при которых есть риск выкидыша один случай на 400 процедур).

В настоящее время четыре компании предлагают эти новые тесты, и у каждой поразительно высокие показатели точности24, 25. Этот вид молекулярной диагностики был так быстро взят на вооружение, что побил все рекорды в истории медицины. В 2014 г. почти 20 % из 4 млн младенцев, родившихся в за год в США, прошли такой дородовый геномный скрининг (рис. 5.5). Ожидается, что в следующие несколько лет эти процедуры получат массовое распространение. На самом деле в штате Калифорния, где действует самая крупная программа пренатального скрининга в мире и ежегодно более 400 000 женщин собираются стать матерями, эти тесты делают всем беременных женщин с повышенной степенью риска26.

Конечно, мы могли бы также секвенировать весь геном плода вместо того, чтобы проводить более простой скрининг. Этого теста нет в продаже, и есть существенные биоинформационные проблемы, которые требуют решения прежде, чем тест станет доступным в массовом масштабе, вдобавок очень неоднозначны биоэтические вопросы27. Пока еще мы далеки от формулировки геномных критериев для раннего прерывания беременности, поскольку это зависит не только от точности определения ключевого геномного варианта, связанного с серьезным заболеванием, но также от понимания того, проявится ли болезнь на самом деле. Термин «пациенты в ожидании» относится к людям, у которых выявлена мутация, связанная с тем или иным заболеванием, но признаков болезни не обнаруживается28. У многих, если не у большинства, болезнь никогда не разовьется из-за присутствия некоторых (пока еще не совсем понятных) факторов, таких как другие гены, которые модифицируют риск заболевания, или эпигеномное перепрограммирование, которое вовсе отменяет его. Поэтому есть много неясного в отношении дородового скрининга – его точность, насколько серьезен диагноз и очевиден ли риск мутации27. Тем временем сама по себе возможность скрининга многих серьезных заболеваний на таком раннем этапе беременности без вторжения в матку женщины представляет собой гигантский шаг вперед в медицине.

На более позднем этапе беременности простой датчик на теле будущей матери позволяет отслеживать сердцебиение плода и его реакцию на родовые схватки. Это может быть полезно для удаленного беспроводного мониторинга беременностей с высокой степенью угрозы выкидыша с точки зрения максимально раннего диагностирования патологического состояния плода.

Неонатальное секвенирование и наблюдение

Массовый скрининг новорожденных детей, когда кровь берется из пятки младенца, начался в США еще в 1963 г. и мало изменился с тех пор29. Могло быть хуже: в разоблачительном материале, приуроченном к 50-й годовщине применения процедуры и озаглавленном «Смертельное промедление» (Deadly Delays), сообщалось о том, насколько разное количество времени требуется на анализ в разных больницах США30. Хотя это очень недорогой тест, позволяющий без труда проверить более чем 50 редких отклонений типа фенилкетонурии или галактоземии, во многих больницах на это уходит по несколько недель. Это прискорбно, поскольку отсутствие быстрой диагностики многих из этих заболеваний может причинить ребенку непоправимый вред.

Принципиально другой подход предлагает группа специалистов из детской больницы Mercy в Канзас-Сити под руководством Стивена Кингсмора, показавшая, что неонатальное полногеномное секвенирование можно сделать менее чем за 24 часа, а это не только информация о новорожденном, которая нужна для принятия решения в данный момент, но и важный ресурс на всю остальную жизнь4.

Существует ряд беспроводных датчиков для новорожденных, которые помещают на теле, в носочках или одежде, включая Owlet, Mimo и Sproutling, и они оповещают родителей о состоянии ребенка во время сна, о его сердцебиении или дыхании. Уже выражается озабоченность тем, что мониторинг новорожденного может стать навязчивой идеей у родителей – чрезмерное количество информации иногда ведет к лишним волнениям и ненужным медицинским оценкам младенца31. Хотя мы знаем, что в США каждый год происходит свыше 400 000 случаев внезапных смертей детей грудного возраста, мы пока еще недостаточно хорошо осведомлены о том, какие младенцы нуждаются в мониторинге. В будущем инструменты омик могут оказаться полезными для определения необходимости использования таких датчиков в случаях младенцев с повышенной степенью риска.

Недиагностированные болезни

Есть данные, что свыше миллиона американцев страдает тяжелыми заболеваниями, которые делают их нетрудоспособными или даже угрожают жизни, но диагноз при этом не поставлен. Обычно таких людей проверяют в многочисленных медицинских центрах, у них накапливается огромное количество счетов в сотни, а то и миллионы долларов. Теперь можно с помощью секвенирования провести молекулярную диагностику неизвестной болезни, и шансы на успех увеличиваются при сравнительном анализе с ДНК матери и отца или других родственников. Успешность такой диагностики в разных центрах страны варьирует между 25 % и 50 %. Она требует основательной геномной биоинформационной экспертизы, поскольку обработка данных троих человек дает примерно 750 млрд результатов (6 млрд букв на каждую последовательность, три человека, 40-кратное повторение в каждом случае для обеспечения точности). Конечно, поставить диагноз не значит предложить эффективное лечение. Но есть поразительные примеры детей, жизни которых были спасены или у которых произошли огромные улучшения. После того как основная причина болезни установлена, есть возможность перенацелить существующий лекарственный препарат или изучить препараты, которые в настоящий момент проходят клиническую проверку для потенциального использования. Особенно вдохновляет готовность некоторых страховых компаний покрывать затраты на секвенирование и анализы, поскольку они начинают понимать, что секвенирование способно заменить длительную и дорогостоящую процедуру всесторонней медицинской экспертизы. Если такая практика будет обладать большей юридической силой, она может стать разумной, экономически выгодной стратегией.

Предупреждение болезни

Рак груди – не единственная болезнь, которую мы можем предупредить при помощи геномики. Есть ряд редких мутаций, которые требуют принятия мер, – например, синдром Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак). Он диагностируется у 3–5 % из 160 000 новых пациентов с колоректальным раком каждый год, и, как и в случае BRCA, вовлеченные гены обычно восстанавливают ДНК и выполняют другую «административно-хозяйственную работу», важную во время деления клеток. Другая важнейшая форма наследственного колоректального рака – это семейный аденоматозный полипоз, возникающий из-за мутаций гена APC. Оба эти состояния передаются по наследству и характеризуются высоким риском развития колоректального рака, но тщательное наблюдение и хирургическое вмешательство могут быть использованы для профилактики. Оба случая представляют аутосомно-доминантный тип наследования, проявляются в каждом поколении семей, но их можно полностью предотвратить путем скрининга носителей и ЭКО, как это описано выше в связи с планированием ребенка.

Существуют и многие другие примеры редких мутаций, к которым стратегия профилактики имеет непосредственное отношение, такие как мутации ионного канала, вызывающие смертельно опасную сердечную аритмию. Людей, у которых были обнаружены патогенные мутации, можно лечить с помощью лекарственных препаратов, специально предназначенных для аномалии ионного канала, или дефибриллятора, который постоянно проводит мониторинг сердечного ритма и обеспечивает дефибрилляционный шок (удар током), когда проявляется серьезная аритмия (как в случае с Ким Гудселл).

Но это примеры редких мутаций, которые следуют простым классическим образцам наследования по закону Менделя. Большинство обычных человеческих болезней, к сожалению, являются полигенными, когда многочисленные гены взаимодействуют сложным образом, а наследственная модель неоднозначна. Геномные маркеры или вызывающие болезнь варианты последовательности ДНК были обнаружены только для ограниченного количества болезней, не говоря уже способах предотвращения. Один из положительных примеров – возрастная макулярная дегенерация, главная причина слепоты. У людей с высоким геномным риском есть ряд способов снизить шанс слепоты, например прекратить курить, избегать прямых солнечных лучей, регулярно наблюдаться, проводя исследование глаз, и соблюдать диету, включающую повышенное потребление овощей и фруктов и пониженное – насыщенных жиров. Еще один пример варианта гена с выраженным риском – это аллель ароε4. Если у человека есть хоть один такой ген, то риск развития болезни Альцгеймера повышается в три раза (с 8 % у тех, у кого нет аллеля ароε4, до примерно 24 % у обладателей одной копии); если же наблюдается гомозиготность – т. е. присутствует две копии – риск повышается до более чем 75 %. Но в отличие от вариантов генов, повышающих риск возрастной макулярной дегенерации, в данном случае пока еще нет какой-либо проверенной превентивной стратегии. В отношении деменции Альцгеймера, серьезного распространенного и устрашающего недуга, идет интенсивная разработка лекарственных препаратов. Некоторые из новых экспериментальных медикаментов, которые сейчас проходят широкомасштабные клинические испытания, специально предназначены для носителей ароε4 или гомозигот.