Великие лекарства. В борьбе за жизнь - Дарья Николаева

Вначале было разработано несколько соединений – гербимицин А, генистеин, кверцетин. Однако по разным причинам их «забраковали». Позднее, в конце 1990-х годов, для ингибирования тирозинкиназ были созданы тирофосфины. Первым стал иматиниб (STI 571 – Signal Trunsduction Inhibitor), впоследствии получивший коммерческое название «Гливек». Его разработали в фармацевтической компании Novartis после изучения большого числа тирофосфинов. «Отцами» препарата стала целая группа ученых во главе с Николасом Лайдоном, Чарльзом Сойерсом и Брайаном Друкером.

Иматиниб подавляет рост Ph-позитивных клеток и смертоносную активность тироксинкиназы. Молекула препарата встраивается в то место в молекуле ABL-тирозинкиназ, куда обычно встраивается АТФ при фосфорилировании белков. «Гливек» блокирует возможность связывания тирозинкиназы с АТФ и тем самым прекращает фосфорилирование белка, продуцируемого BCR – ABL-геном. В итоге препарат эффективно предотвращает аномальный рост и образование новых раковых клеток. «Гливек» не избавляет больного от миелобластного лейкоза полностью, но позволяет ему жить, регулярно принимая лекарство, подобно тому, как больные диабетом принимают инсулин.

Первые исследования нового средства проводились в группе пациентов, ранее безуспешно лечившихся интерфероном. При использовании дозы 300 мг и выше у пациентов ХМЛ в хронической стадии полные гематологические ремиссии были достигнуты в 89 % случаев. Среди 260 больных ХМЛ в стадии бластного криза при использовании препарата в дозах 300–800 мг ответ на лечение наблюдался у 26 %. Сегодня установлено, что при лечении «Гливеком» гематологическая ремиссия наступает у 90–95 % больных в хронической стадии и у 70 % больных в стадии акселерации. Больные, в течение 12 месяцев не отвечавшие на терапию интерфероном, отвечают на «Гливек» в 55 % случаев в хронической стадии и в 25 % случаев в стадии акселерации. У ранее не леченных больных в хронической стадии полная гематологическая ремиссия составляет 97 %.

Эффективность «Гливека», безусловно, превосходит все ранее известные терапевтические средства, применяемые у больных ХМЛ. В настоящее время во всем мире он является препаратом первой линии терапии для подавляющего большинcтва больных.

В 2000 году «Гливек» впервые опробовали российские пациенты. Как вспоминает в одном из интервью заведующая научно-консультативным отделением химиотерапии миелопролиферативных заболеваний ГНЦ МЗ РФ Анна Туркина, двое молодых россиян начали лечение экспериментальным препаратом STI571 в рамках клинических исследований в Германии. А в феврале 2001 года 140 наших больных ХМЛ, резистентных к лечению интерферонами, были включены в международное клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности препарата STI571. «Хочется отметить, что со времени начала лечения “Гливеком” прошло больше 13 лет, нам хорошо известны отдаленные результаты терапии, которые превзошли все ожидания ученых и врачей. Кстати, те первые двое больных, которые первыми начали получать иматиниб, живы и сохраняют ремиссию. За это время у одного из них родились и растут двое очаровательных детей, которые полностью здоровы», – говорит профессор Туркина.

Эффективность «Гливека», безусловно, превосходит все ранее известные терапевтические средства, применяемые у больных ХМЛ. В настоящее время во всем мире он является препаратом первой линии терапии для подавляющего большинcтва больных ХМЛ – отмечают ученые из ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. Алмазова» (г. Санкт-Петербург), а также Петербургского государственного медицинского университета в научной статье «Хронический миелолейкоз – до и после применения иматиниба».

Применение нового лекарства было разрешено в США в мае 2001 года после двухлетних клинических испытаний. Создание препарата строго направленного патогенетического действия стало большим прорывом в борьбе с лейкозом, подобного которому раньше не было. Его появление кардинально изменило подходы к лечению ХМЛ и прогноз таких больных. Терапия достоверно приводит к пятилетней выживаемости у 90 % пациентов против 30–40 % при лечении цитостатическими препаратами.

«Я считаю, что наступила новая эра в лечении рака. Новое лечение хронического миелолейкоза является наиболее эффективным из всех известных», – заявляет один из разработчиков препарата доктор Брайан Друкер.

Разумеется, выход нового революционного лекарства на рынок не остался незамеченным. Авторитетный журнал Time поместил его изображение на обложку, назвав его «пулей» против рака. В 2009 году доктора Друкер, Лайдон и Сойерс получили премию Ласкера – Дебейки за то, что им удалось «превратить смертельный рак в контролируемое хроническое заболевание».

Тем не менее пока не ясно, возможно ли добиться истинного излечения с помощью «Гливека» или его комбинаций с другими препаратами, сколько времени должен лечиться больной после достижения ремиссии и не продлевает ли «Гливек» жизнь даже в случаях развития резистентности к нему. И все же лекарства других групп не уменьшают количество лейкоцитов и не способствуют нормализации крови. «Это не чудодейственное средство, но оно служит моделью для дальнейшего изучения рака, так как воздействует на причину заболевания и не повреждает другие клетки», – говорит Эдвард Бенц, президент Онкологического института Dana-Farber Медицинской школы Гарвардского университета.

Сегодня «Гливек» включен в стандарты лечения ХМЛ во многих странах мира, поскольку продемонстрировал беспрецедентные результаты по сравнению с ранее применявшейся терапией. В России препарат попал в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). И если в 2002–2007 годах около 500 российских больных получали «Гливек» в рамках программы гуманитарной помощи, то затем государство приняло решение включить его в программу «7 нозологий», на основании которой он предоставляется нуждающимся в нем пациентам бесплатно. Сегодня более 6500 человек в России получают терапию иматинибом. Улучшение обеспечения жизненно важным препаратом позволило повысить эффективность лечения и резко уменьшить смертность больных ХМЛ.

С началом использования иматиниба повышенное внимание стало уделяться развитию целенаправленной, или таргетной терапии для ингибирования известных механизмов, играющих ключевую роль в развитии заболевания. «Гливек» стал родоначальником принципиально новой группы препаратов – ингибиторов тирозинкиназ. Сегодня таких лекарств уже несколько. Вслед за иматинибом были разработаны нилотиниб («Тасигна»), дазатиниб («Спрайсел»), понатиниб («Иклусиг») и пр. На фоне лечения ими у большинства пациентов с ХМЛ возможно достижение стабильной клинико-гематологической и цитогенетической ремиссии, а у части из них лейкемические клетки не удается обнаружить даже с помощью самых чувствительных молекулярных методов исследования.

Фармацевтические компании всего мира продолжают поиск новых препаратов. Например, есть ряд мутаций в филадельфийской хромосоме, которые делают тирозинкиназу устойчивой к действию «Гливека». Поэтому для этих форм лейкоза требуются новые лекарства.

Тем временем ученые предполагают, что ингибиторы протеинкиназ, в том числе тирозинкиназы, перспективны не только в борьбе с хроническим миелобластным лейкозом. Есть ряд других заболеваний, обусловленных патологической активностью различных тирозинкиназ (в том числе крупноклеточный рак легкого, рак почки, глиобластома, миелофиброз, ревматоидный артрит, дистрофия сетчатки), следовательно, с этими болезнями также можно справиться, создав подходящий ингибитор. «Гливек» уже стал единственным препаратом, который показал высокую эффективность и у больных с диссеминированными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО). Альтернативы в лечении таких больных не существует, так как химиотерапия и лучевая терапия практически неэффективны. И если до появления «Гливека» такие пациенты жили в среднем год, то сегодня уже четыре года.

Инониазид. Горючая смесь

С первых дней своей истории человечество борется с болезнью, которая то, казалось бы, готова сдаться в поединке, то снова набирает силу при неблагоприятных социально-экономических условиях – во время войн и в эпоху серьезных перемен. Из всех инфекционных заболеваний туберкулез по уровню смертности уступает только ВИЧ/СПИДу. Недаром раньше его называли «белой чумой».

Туберкулез известен людям с глубокой древности. Туберкулезные изменения в позвоночнике обнаружены при обследовании скелета «гейдельбергского» человека, жившего в каменном веке, а также у сохранившихся египетских мумий. Чтобы избежать заражения, Кодекс Хаммурапи (свод законов Вавилонии) давал право мужу развестись с женой, страдающей недугом, который, судя по описанию, и есть легочный туберкулез. Жители Индии, Португалии, Венеции по закону были обязаны сообщать обо всех случаях этого заболевания. Однако возбудитель туберкулеза, а следовательно, и методы лечения очень долго оставались загадкой для исследователей.