Самая главная молекула. От структуры ДНК к биомедицине XXI века - Максим Франк-Каменецкий

Генетика ФГ отличается от генетики классических рецессивных мутаций, таких как гемофилия, СКА и ТС, которые никак себя не проявляют в гетерозиготном состоянии. Как обсуждалось в главе 11, производство вдвое меньшего по сравнению с нормой количества рецептора ЛНП гетерозиготами приводит к повышенному содержанию холестерина в крови и при отсутствии лечения – к атеросклерозу к 40–50 годам.

Изучение тысяч еврейских геномов и их сравнение с геномами других народов дает огромный материал для анализа роли различных факторов – и генетических, и факторов среды – на индивидуальное развитие. Пока еще у нас больше вопросов, чем ответов на этот счет. Неоднократно поднимался вопрос о причинах непропорционально большого вклада евреев во все сферы интеллектуальной деятельности. Какую роль в этом играет генетика, а какую – факторы среды? Действительно, факты на этот счет просто поражают. Достаточно сказать, что 20 % всех Нобелевских премий присуждено евреям, в то время как евреи составляют 0,2 % населения планеты. Не могут не бросаться в глаза два обстоятельства. Во-первых, практически все евреи – нобелевские лауреаты являются АЕ. Во-вторых, если приписать получение Нобелевской премии «гену гениальности» и считать, что это аутосомный ген, проявляющийся в полной мере в гомозиготном состоянии, то мы получим ситуацию, полностью аналогичную гену ТС: «больные гениальностью» встречаются среди АЕ в 100 раз чаще, чем среди населения в целом. Легко себе представить распространение «гена гениальности» среди АЕ вследствие «эффекта основателя», в ходе прохождения АЕ одного из популяционных «бутылочных горлышек» в своей полной драматизма истории. Это было бы только справедливо. Ведь не должен «эффект основателя» приносить евреям одни лишь дополнительные несчастья в виде ТС и других болезней, должны же быть и какие-то бенефиты, в конце концов!

Пока «ген гениальности» обнаружить не удалось. Но это не должно обескураживать ученых. Исследования генома человека по-настоящему начались не так давно, лишь после секвенирования первого человеческого генома в 2000 году. В этом отношении очень поучительна история поиска гена шизофрении. Учитывая распространенность болезни, поиски этого гена начались очень давно и, конечно, сильно интенсифицировались после 2000 года. Долгое время они не приносили плодов. И все же упорство исследователей было вознаграждено. В начале 2016 года группа исследователей из Бостона опубликовала в журнале Nature статью, в которой они сообщили о выяснении генетической природы шизофрении. Оказалось, что шизофрению вызывает не отдельная мутация в кодирующей белок части генома, как в случае гемофилии, СКА, ТС, ФГ и других генетических болезней, а болезнь происходит вследствие увеличения экспрессии в клетках мозга определенных генов иммунной системы. Белки-продукты этих генов ответственны за отсечение синапсов между нейронами в ходе развития мозга. Увеличенная экспрессия этих белков ведет к избыточному отсечению синапсов, что связано с развитием шизофрении.

Наверное, к чему-то подобному приведут и поиски гена гениальности. Это будет не какая-то мутация в части генома, кодирующей экзоны, а, скорее всего, мутация, меняющая регуляцию генов, в результате чего мозг «больного гениальностью» развивается иначе, чем мозг «нормального» человека.

Поскольку, как теперь ясно, генетические особенности евреев неразрывно связаны с трагическими страницами их истории, нельзя не упомянуть о холокосте. Могла ли эта самая трагическая страница в истории еврейского народа повлиять на генофонд евреев? Нет, не могла. Безусловно, Гитлер поставил рекорд в отношении абсолютного количества уничтоженных евреев, превзойдя и Тита с Веспасианом, и императора Адриана, не говоря уже о таких «мелких» злодеях, как Великий инквизитор Торквемада. Но ко времени холокоста еврейское население чрезвычайно размножилось и составляло около 14 миллионов (а еще в XIV веке было всего 350 АЕ). В популяционной генетике человека даже есть специальный термин «демографическое чудо АЕ», это относится к чрезвычайному росту численности АЕ в период между эмансипацией евреев Европы Наполеоном и Второй мировой войной. Гитлеру удалось практически уполовинить численность еврейского народа, но до оставшихся 8 миллионов евреев в СССР, США, Великобритании, Канаде, Латинской Америке и Австралии, в Северной и Южной Африке и на Ближнем Востоке ему добраться не удалось. В результате еврейская популяция мира осталась весьма значительной по численности, и при всем ужасе случившегося холокост нельзя отнести к разряду популяционных «бутылочных горлышек». Так что к изменению генофонда еврейского народа холокост привести не мог.

На пороге

Пока я готовил это издание книги, пытаясь, насколько это возможно, осветить те новые направления в науке о ДНК, которые не вошли в предыдущие издания, меня все больше охватывало чувство, что мы, я имею в виду всю нашу цивилизацию, находимся на пороге чего-то совершенно невиданного. Накопленные нами знания и наше понимание феномена жизни именно сегодня достигли того рубежа, за которым открываются совершенно невероятные перспективы. Эти перспективы вселяют надежду, но и пугают. Иммунотерапия рака обещает спасти жизнь миллионам, да что обещает, уже спасла тысячи жизней. Технология редактирования генома уже производит революцию в сельском хозяйстве и в здравоохранении. Буквально не проходит недели, чтобы не появилась новая сенсационная публикация, открывающая новую страницу.

Вот вам еще один пример. В апреле 2016 года в журнале Nature появилась статья гарвардского профессора Дэвида Лиу, в которой он продемонстрировал, как можно корректировать точечные мутации в геноме без внесения в ДНК двунитевых разрывов. Лиу с сотрудниками использовал мутантный кас-белок, который не способен разрезать ДНК, но сохраняет способность раскрывать двойную спираль и гибридизовать крРНК с раскрытым участком. Помните, в главе 6, в разделе о врожденном иммунитете, речь шла о ферменте деаминазе, который превращает Ц в У? Он также осуществляет мутагенез в генах вариабельных частей иммуноглобулинов при создании репертуара иммуноглобулинов и рецепторов Т – и В-лимфоцитов. Так вот, Лиу присоединил через короткий пептид деаминазу к мутантному кас-белку. Что получилось? Как было объяснено в главе 6, деаминаза не способна атаковать Ц в составе Г•Ц пары, ей требуется отдельно Ц. Такой мишенью становится цитозин, оказавшийся в коротком раскрытом участке ДНК, который узнала крРНК. При дальнейшей репликации такой отредактированной ДНК У ведет себя как Т, и в результате происходит точечная мутация – замена Ц на Т. Так редактировать отдельные мутации, конечно, гораздо лучше, чем вызывать двунитевые разрывы, вырезать из-за одного неправильного нуклеотида целый ген и вставлять хороший ген, как мы подробно обсуждали в главе 10. Конечно, в подходе Лиу есть свои трудности, например, нужно, чтобы не было других цитозинов, до которых может добраться деаминаза, а то получится исправление одних мутаций и создание новых. Но Лиу привел много примеров, когда с помощью его подхода можно починять гены, ответственные за генетические болезни. Сюда, кстати, относится, в принципе, мутация, приведшая к монархической болезни, о которой шла речь выше, там ведь тоже надо заменить Ц на Т, чтобы провести коррекцию. До появления этого нового подхода к внесению точечных изменений в ДНК мне казалось, что в обозримом будущем технология редактирования генома будет использоваться главным образом в других организмах, не в человеке. Теперь мне так больше не кажется.

Возникает острое ощущение, что, хорошо это или плохо, мы находимся на пороге эры массированного вмешательства в геном конкретных живых людей. И приход этой эры уже не остановить никакими начальственными окриками. Ведь речь идет о здоровье, да и о самой жизни. Помните в главе 11, в разделе о раке, речь шла о белке п53? Этот белок отслеживает повреждения ДНК в клетке, и если их становится слишком много, он включает механизм апоптоза и тем самым своевременно убивает потенциально раковую клетку. Мутантный п53 этого делать не может, более того, он мешает делать свое дело нормальному аллельному варианту п53 в гетерозиготном состоянии, и у носителя такого мутантного гена резко повышена вероятность разнообразной онкологии. Наиболее распространенная мутация в гене белка п53 как раз исправляется заменой Ц на Т, и Лиу в своей статье в Nature продемонстрировал коррекцию этой мутации в определенном проценте культивированных клеток. Конечно, это только начало, но когда такие коррекции научатся делать с высокой эффективностью и без существенных побочных эффектов, кто сможет запретить генную терапию пациенту с мутантным геном п53?

Ну а дальше… Когда наконец откроют ген гениальности, сколько мамаш захотят чуть подправить геномы своих чад, чтобы из них выросли Яши Хейфецы и Альберты Эйнштейны?