Десять величайших открытий в истории медицины - Мейер Фридман

Мишер знал, что открытый им нуклеопротеин обладает высоким молекулярным весом. В своем провидческом комментарии он указал, что такой крупный и сложный элемент, как нуклеин, по всей вероятности, может действовать как генетическая субстанция. В 1892 году он писал своему дяде, что нуклеин представляет собой очень крупную и очень сложную молекулу и что одна только изомерия содержащихся в ней атомов углерода может стать источником целого ряда молекул, по-разному ведущих себя и несущих бесчисленное число генетических характеристик. В качестве объяснения он остроумно предложил рассматривать этот химический способ передачи информации по аналогии с языком, в котором все слова и понятия «могут быть выражены» с помощью двадцати-тридцати букв алфавита. Он был совершенно прав, ибо Шекспир использовал в своих пьесах и стихах примерно тридцать пять тысяч разных слов — и для выражения всего этого словесного изобилия ему потребовалось всего двадцать шесть букв английского алфавита!

Впрочем, на протяжении пятидесяти одного года это первое указание на существование наследственного кода оставалось без внимания ученых. И только в 1943 году Эрвин Шрёдингер ввел понятие генетического кодирования.

Конечно, предложенную Мишером концепцию передачи наследственности можно назвать пророческой, но он и не подозревал, что материалом для передачи служит всего лишь нуклеиновая кислота, входящая в состав открытого им нуклеина. Он, как и многие его последователи, полагал, что вероятным передатчиком наследственных признаков служит белковый компонент.

В 1871 году, незадолго до публикации статьи с описанием открытия в журнале, издававшемся Хоппе-Зейлером, либо сразу после ее появления, Мишер ушел из лаборатории и возглавил кафедру физиологии в Базельском университете. Там он работал до самой смерти (от туберкулеза) в 1895 году.

Все эти годы он занимался, главным образом, преподаванием, а также созданием первого в Швейцарии Института анатомических и физиологических исследований. Здание этого института, так называемый Везалиниум, сохранилось до наших дней. Поднявшись по его лестнице, можно увидеть маленький, не бросающийся в глаза бюст Фридриха Мишера. Насколько нам известно, этот бюст и статья 1871 года (та самая, о которой говорил Чаргафф во время нашего визита к нему в 1988 году) остаются единственными осязаемыми доказательствами того, что этот выдающийся человек действительно существовал. А ведь за несколько месяцев до смерти Мишер получил письмо от великого европейского физиолога Карла Людвига, в котором тот заверял смертельно больного ученого, что память о нем сохранится в веках…

При жизни Мишер успел узнать, что в 1889 году его коллега Рихард Альтман сумел освободить нуклеин от белкового компонента, а оставшееся вещество назвал нуклеиновой кислотой. Вероятно, до него дошла и информация о том, что немецкий биохимик Альбрехт Коссель нашел в составе нуклеина основания — пурины и пиримидины. Впрочем, точное количество этих оснований определить не удалось. За выдающиеся достижения в области биохимии Коссель получил Нобелевскую премию в 1910-м, а Альтман — в 1912 году.

Хотя уже в конце XIX века ученые подозревали, что нуклеиновые кислоты содержат молекулы фосфата, пурина и пиримидина, лишь в 1909 году одаренный, но рассеянный биохимик Фебус Т. Левен обнаружил в нуклеиновой кислоте дрожжей сахар — D-рибозу. Через двадцать лет он же обнаружил другой сахар, 2-дезокси-D-рибозу, в нуклеиновой кислоте тимуса.

Левен, как и Мишер, полагал, что нуклеиновые кислоты представляют собой очень крупные макромолекулярные комплексы, составные элементы которых он называл нуклеотидами (единицы, состоящие из фосфата, сахара и пуриново-пиримидиновых оснований). Уже многое зная о нуклеиновых кислотах, он был все-таки убежден, что вся генетическая информация содержится в ядерных протеинах. Левен и представить себе не мог, что простая макромолекула, состоящая из сахаров, фосфатов, пуринов, пиримидинов и нескольких молекул воды, может посылать миллиард, а то и больше макро- и микроинструкций, передаваемых хромосомами человека.

Благодаря эпохальным открытиям Луи Пастера и других ученых и Мишер и Левен знали, что свойства молекулы зависят не только от составляющих ее атомов, но и от физико-химических взаимодействий между этими самыми атомами. Однако ни они, ни кто-либо из их современников тогда не мог предположить, что свойства макромолекулы зависят не только от составляющих ее молекул, но также и от взаимодействий между молекулярными компонентами. Потребовались новые открытия и новые гениальные прозрения, прежде чем химики и биологи XX века осознали, что, подобно тому, как какие-то двадцать шесть букв английского алфавита позволяют составить огромное количество самых разных слов, относительно небольшое число разных молекул, входящих в макромолекулу ДНК и образующих мириады всевозможных комбинаций, сообщают этой внешне простой макромолекуле способность отправлять миллиарды посланий, определяющих всю генетику живых существ.

В 1912 году немецкий физик Макс фон Лауэ сделал открытие, которое Эйнштейн назвал одним из самых красивых в истории физики. Фон Лауэ заметил, что при облучении кристаллов рентгеновскими лучами на фотографической пластинке возникают специфические для каждого типа кристаллов темные пятна. А затем англичанин Уильям Генри Брэгг обнаружил, что причина этих пятен — дифракция рентгеновских лучей при их взаимодействии с атомами кристаллической решетки. Впоследствии Брэгг вместе со своим сыном, Уильямом Лоуренсом Брэггом, наблюдал, что пятна, возникающие на фотопленке под воздействием рентгеновских лучей, прошедших через кристалл, были не только специфическими для каждого кристалла, но и позволяли понять его пространственную структуру. Так возникла кристаллография — метод, давший ученым возможность заглянуть внутрь кристаллических веществ и понять устройство сложнейших макромолекул, в частности и нуклеиновых кислот.

В 1927 году английский врач Фред Гриффит провел весьма интересный эксперимент, результаты которого казались необъяснимыми. Гриффит ввел мышам подкожно культуру живых, но безвредных пневмококков, а кроме нее — мертвые пневмококки другого, смертельно опасного вида. На следующий день все мыши погибли, причем причиной их смерти оказалось «потомство» ранее безобидного штамма пневмококков — размножившись, эти пневмококки превратились в другой штамм, тот самый смертоносный штамм, который днем раньше, до введения его мышам, был умерщвлен. Более того — смертоносные свойства некогда безобидных, но превратившихся в убийц бактерий передавались их потомкам вновь и вновь!

Здравый смысл, без которого существование науки невозможно, не мог объяснить, каким образом мертвые бактерии смогли сотворить это совершенно живое чудо. Ни Гриффиту, ни его современникам (подтвердившим его результаты) и в голову не пришло, что виновницей поразительного преображения штамма безвредных пневмококков в коварных убийц стала субстанция, выделенная сорок лет назад Мишером из человеческого гноя.

Скорее всего, Гриффит никогда не слышал о Мишере и, видимо, ничего не знал о ДНК. Он самостоятельно заключил, что убитая культура токсичных пневмококков снабжала живых и размножающихся невирулентных (безвредных) пневмококков неким «питанием», поглощая которое безвредные бактерии каким-то образом начинали производить бактерии вредоносные. Гриффит был настолько убежден в правильности своей теории, что совершенно упустил из виду тот факт, что вирулентное потомство изначально невирулентного вида продолжало передавать смертельную вирулентность все новым и новым поколениям бактерий, несмотря на полное отсутствие этого «питания»[152].

Конечно, теория Гриффита ошибочна, однако обнаруженное им явление было невероятно важно для дальнейшего развития генетики. Но удивительное дело — оно совершенно не заинтересовало тогдашних генетиков, погруженных в исследования их любимой дрозофилы. В 1931 году эпохальный эксперимент Гриффита привлек внимание очень робкого, маленького, лысеющего холостяка по имени Освальд Теодор Эвери, канадца по происхождению, врача по образованию, занимавшегося научными исследованиями в Рокфеллеровском институте.

Еще в молодости, работая с биохимиком Майклом Хейдельбергером, Эвери открыл химическую природу капсул четырех типов пневмококков, с которой была связана не только токсичность, но и серологическая специфичность этих бактерий. Кроме того, молодые ученые установили, что капсула каждого вида пневмококков состоит из специфического полисахарида.

Четыре полисахарида, хотя и состоявшие из похожих, простых молекул сахара, резко отличались друг от друга по своим биологическим свойствам. Вполне вероятно, что этот факт, установленный Эвери на раннем этапе его карьеры, навел его на мысль о том, что биологические свойства любой макромолекулы зависят от внутренних взаимосвязей между составляющими ее молекулами. Это была совершенно новая идея — даже самые выдающиеся биохимики приняли ее только во второй половине XX века. Конечно, если бы Мишер или кто-то из его ближайших последователей знал о зависимости биологических свойств макромолекулы от взаимосвязей между образующими ее частями, роль ДНК в передаче наследственной информации была бы открыта на полвека раньше. В 1930 году эта поразительная истина не была до конца очевидна и самому Эвери, недаром он поручил своим лаборантам проверить удивительные результаты Гриффита. И ассистентам Эвери не потребовалось много времени, чтобы их подтвердить. Дж. Лайонел Эллоуэй сообщил, что ему легко удалось преобразовать невирулентный пневмококк в вирулентный, просто добавив экстракт мертвых вирулентных пневмококков в колонию их невирулентных собратьев, растущую в пробирке. Узнав об этом, Эвери загорелся идеей определить природу субстанции, благодаря которой один вид пневмококков превращается в другой. Даже быстро развивавшийся гипертиреоз, практически выведший ученого из строя на четыре года, не поколебал его решимости идентифицировать загадочное вещество. После гибели Гриффита в 1941 году, во время немецкой бомбардировки, Эвери раздобыл его фотографию и до самого выхода на пенсию держал ее на своем столе в Рокфеллеровском институте.