Люди. По следам наших миграций, приспособлений и поисков компромиссов - Луис Кинтана-Мурси

синтеза белка) долгое время связывали с негативным влиянием на фенотип. Но в некоторых случаях утрата гена может оказаться благоприятной, то есть дать организму преимущество в результате положительного отбора: речь идет о гипотезе под названием «чем меньше, тем лучше» (или less-is-more по-английски). Когда патоген использует рецепторы клетки-хозяина для проникновения в нее, отдельные мутации, дезактивирующие эти рецепторы, с точки зрения отбора являются скорее преимуществом для хозяина – конечно, если эти мутации не имеют ярко выраженного плейотропного эффекта – иначе говоря, не оказывают вредных побочных действий, возможно, вызванных другими функциями гена.

Малярия

Ген DARC (или ACKR1), связанный с малярией, на сегодняшний день стал уже хрестоматийным примером принципа «чем меньше, тем лучше». Ген DARC кодирует корецептор[99] Plasmodium vivax на поверхности эритроцитов – красных кровяных телец, которые являются клетками-мишенями для этого паразита. Когда этот ген не экспрессируется из-за мутации в промоторе[100], его носитель приобретает полную защиту от P. vivax. Соответствующая мутация получила название Duffy-null. Мы не встречаем ее у европейских или азиатских популяций, но ее распространенность крайне высока (свыше 50 %) у большинства африканских популяций и почти всегда встречается (100 %) в Центральной Африке. Подобное распределение частотности позволяет предположить, что отбор под воздействием паразита P. vivax был очень значительным, и этим объясняется отсутствие сегодня в Африке малярии. В 2017 году одно из исследований подтвердило положительный отбор для мутации Duffy-null, показав, что эта мутация, вначале появившись с очень слабой частотностью (0,1 %), стала практически всеобщей в Африке, с одним из самых сильных коэффициентов отбора в геноме человека. Мы снова становимся свидетелями удивительной силы геномики, позволяющей нам «увидеть», как протекал процесс эволюции.

Есть еще одна мутация в гене DARC, полностью независимая от той, что была найдена в Африке, – на этот раз у папуасов. Эта мутация также уменьшает экспрессию гена DARC. Она связана с меньшей эффективностью внедрения в эритроциты P. vivax, что подтверждает гипотезу о защитном действии неактивности гена DARC. Однако одно из исследований 2010 года показало, что малагасийцы[101], которые являются носителями африканской мутации – а следовательно, как предполагалось, обладают устойчивостью к инфекции, вызываемой P. vivax, – тем не менее восприимчивы к заражению этим паразитом. То есть вполне вероятно, что P. vivax может использовать другие, независимые от гена DARC пути, чтобы внедриться в эритроциты: это заставляет усомниться в широте и эффективности защиты, связанной с мутациями Duffy-null, против этого паразита. Кроме того, это наблюдение ставит под сомнение природу патогена, ответственного за рост частотности мутации Duffy-null в Африке, и позволяет предположить существование селективного влияния со стороны других патогенов, которые также могут использовать ген DARC в качестве «ворот»[102] в клетку-хозяина.

СПИД

Проблема идентификации истинного возбудителя, лежащего в основе отбора, также наглядно иллюстрируется геном CCR5, который кодирует хемокиновый рецептор и, вместе с еще одним геном (CD4), служит воротами для внедрения ВИЧ – вируса, вызывающего развитие СПИДа, – в макрофаги и моноциты человека. Было установлено, что индивиды, которые являются гомозиготными носителями мутаций, приводящих к утрате функции этого гена (CCR5), обладают сильной защитой против инфицирования ВИЧ. Это открытие оказало сильное влияние на исследование этого вируса, прежде всего с точки зрения развития новых стратегий его лечения. Одна из таких мутаций, вследствие которых рецептор CCR5 становится нефункциональным, была хорошо изучена. Гетерозиготные носители этой мутации (названной CCR5-Δ32, так как она приводит к утрате участка из 32 пар оснований) отличаются сниженной восприимчивостью к инфекции и более поздним началом развития СПИДа, тогда как гомозиготные носители обладают устойчивостью к инфекции. Эта мутация наблюдается в Европе – встречаемость может доходить до 14 %, – но практически отсутствует где-либо еще.

В то время как клиническая роль этой мутации бесспорна, ее преимущество с точки зрения эволюции не так очевидно. С одной стороны, в некоторых исследованиях предполагается, что она появилась 1000 лет назад и достигла современной частотности благодаря положительному отбору. С другой стороны, объяснением высоких уровней ее частотности может быть просто нейтральная эволюция. Тем не менее, чтобы достигнуть частотности 14 %, должны были потребоваться десятки тысяч лет, между тем как в соответствии с разными оценками возраст этой мутации составляет от 1000 до 2000 лет: этот факт выступает скорее в пользу гипотезы положительного отбора.

Одной из причин споров об адаптивной природе этой мутации является время возникновения эпидемии ВИЧ, вспыхнувшей каких-нибудь сорок лет назад. Это значит, что для подтверждения гипотезы отбора патоген или патогены, ответственные за воздействие отбора на мутировавший ген CCR5 – Δ32, должны быть не ВИЧ, а какие-то другие. Вместе с тем оказывается, что период появления этой мутации близок к периоду появления возбудителя бубонной чумы, истребившей около 30 % европейского населения между 1346 и 1352 годами. На основе этого совпадения ученые предположили, что бацилла чумы Yersinia pestis могла быть патогеном, ответственным за отбор данной мутации. Но это не единственный кандидат. Общее число умерших от оспы в течение последних семисот лет гораздо выше, чем число умерших от чумы, поскольку оспа воздействует на популяцию непропорциональным образом, поражая больше молодых. Одно из исследований, посвященных моделированию популяционной генетики, показало, что вирус оспы в самом деле мог произвести отбор в степени, достаточной для объяснения нынешней частотности мутации CCR5 – Δ32. Вопрос, таким образом, остается пока открытым…

Норовирус и гастроэнтерит

Норовирусы представляют собой менее противоречивый пример благотворного влияния утраты генов. Эти вирусы, например, Норуолк, вызвали большинство эпидемий гастроэнтерита. Устойчивость к норовирусам связана с мутациями в одном из генов (FUT2), отвечающем за синтез антигенов ABO в клетках эпителия и слизистой оболочки. Учеными были идентифицированы несколько мутаций, дезактивирующих этот ген – и, следовательно, выделение антигенов – из них одна мутация типа нонсенс крайне распространена: около 95 % в Европе и в Африке, где в среднем 20 % индивидов являются носителями этой мутации в гомозиготном состоянии – они имеют особый, так называемой «несекреторный» фенотип (не выделяют антигены). В ряде исследований по популяционной генетике выдвигается предположение, что высокая распространенность в мире данного фенотипа является результатом стабилизирующего отбора. Это очень хорошо видно в популяциях Европы, Ближнего Востока и Африки к югу от Сахары, где секреторные и несекреторные фенотипы встречаются со средней частотой. Следовательно, наблюдаемые сигнатуры отбора могут быть вызваны, хотя бы отчасти, повышенной устойчивостью к норовирусам, приобретенной благодаря мутации, связанной с несекреторным фенотипом.

Однако если бы устойчивость к норовирусам была единственной движущей силой эволюции данного гена, то несекреторный фенотип должен был бы встречаться все чаще и в итоге стать универсальным. Тем не менее, в большинстве популяций поддерживаются оба