СИБР (хирургическое лечение и профилактика) - Владимир Мартынов

Аналогично эпителиальной слизи, пристеночная микробиоматерия действует как дополнительный механический барьер, занимая рецепторы адгезии клеточных мембран (Juge N., 2012). Также, создавая анаэробные условия в просвете кишечника (Marteyn B., 2011), местная микробиоматерия снижает окислительный потенциал кислорода и замедляет темп роста и экспрессию генов ядовитости Enterobacteriaceae (Altier C., 2005). Однако, Enterobacteriaceae являются факультативными анаэробами и способны выживать в пределах кишечного тракта (Marteyn B., 2011). Тем не менее, такие бактерии как Shigella flexneri чувствительны к незначительным различиям концентрации O2 и только при особых условиях реализуют свою патогенность (Marteyn B., 2010).

Кроме того, питательное истощение обусловленное местной микробиоматерией, играет роль в подавлении резидентной патогенной флоры, такой как C. Dificile. Ее низкая концентрация на слизистой оболочке в условиях кишечного эубиоза часто формирует феномен бессимптомного носительства у хозяина (Wilson K. H., 1988). Подтверждением тому явились данные Jangi S. (2010) о том, что у 50–60 % новорожденных колонизированных кишечным патогеном Clostridium difficile, болезнь наблюдалась редко.

Нормальная перистальтика тонкой кишки обеспечивается благодаря работе III фазы мигрирующего моторного комплекса – ММК (MMC – migrating motor complex), способствующего сокращениям толстой кишки каждые 90–120 мин в межпищеварительный период и продвижению содержимого из тонкой кишки в толстую. Нарушение регулярности работы ММК может приводить к колонизации бактериями верхних отделов тонкой кишки (Тропская Н. С., 2005). Немаловажную роль в предотвращении цеко-илеального рефлюкса играет илеоцекальный клапан (Ардатская М. Д., 2011; Кучумова С. Ю., 2011; Gabrielli M., 2013).

Количественный и качественный состав микробных ассоциаций контролируется, с одной стороны, системой «чувства кворума», которая позволяет бактериям обмениваться информацией посредством диффузии сигнальных молекул, регулирующих экспрессию бактериальных генов при достижении оптимальной клеточной плотности (Ткаченко Е. И., 2006). С другой стороны, ткани-носители макроорганизма обладают способностью оптимизировать микробные экосистемы продукцией антимикробных пептидов (Dominguez-Bello M. G., 2008). Сложность этих взаимосвязей дополняется влиянием микроорганизмов на функционирование органа-среды обитания благоприятным для себя образом, посредством экспрессии молекулмессенжеров для различных межклеточных сигнальных путей макроорганизма, и правильное созревание иммунной системы человека во многом опосредовано влиянием представителей его микрофлоры (Sobko T., 2005). В этой связи кишечные сапрофиты и их метаболиты признаны сильными стимуляторами кишечной иммунной системы, которые непосредственно воздействуют на общее состояние здоровья кишечных эпителиальных клеток (Artis D., 2008) и деятельность основных клеток иммунной системы (Atarashi K., 2008; Satoh-Takayama N., 2008).

Иммунитет слизистой оболочки базируется на выработке плазматическими клетками IgA – основного фактора местного иммунитета, преобладающего во всех секретах и собственной пластинке слизистой ЖКТ (Macpherson A. J., 2008; Кучумова С. Ю., 2011). Известно, что около 80 % всех иммунокомпетентных клеток организма локализовано в слизистой оболочке кишечника. Лимфоидная ткань ЖКТ представлена организованными структурами (Пейеровы бляшки, аппендикс, миндалины, лимфатические узлы) и отдельными клеточными элементами (интраэпителиальные лимфоциты, плазматические клетки, макрофаги, тучные клетки, гранулоциты). Также барьерная функция обеспечивается и спектром антибактериальных веществ (a-defensins, cathelicidins, лизозимы и лектины, такие как, RegIIIaand RegIIIc) произведенными специализированными клетками Paneth и лейкоцитами (McGuckin M. A., 2011; Salzman N. H., 2010; Vaishnava S., 2011). Также у многочисленных бактериоцинов, произведенных сапрофитами кишки обнаружены бактерицидные свойства против болезнетворных микроорганизмов (Dobson A., 2012), таких как Listeria monocytogenes, S. spp., Clostridium botulinum, Clostridium perfringens и C. dificille (Corr S. C., 2009; Gong H. S., 2010; Dabard J., 2001; Rea M. C., 2010).

Основная масса бактерий фиксирована к специфическим рецепторам эпителиоцитов слизистой оболочки пищеварительного тракта, образуя микроколонии, покрытые биопленкой (Мечетина Т. А., 2011). Следует отметить, что число рецепторов на эпителиальных клетках, к которым адгезируются бактерии, ограничено, что при избытке микрофлоры создает конкуренцию между микробами.

Видовая и анатомическая специфичность адгезии представителей мукозной микрофлоры столь выражена, что, например, лактобациллы, выделенные из слепой кишки крыс, не способны фиксироваться к эпителиальным клеткам других животных (Хапаев Б. А., 2005). В слизистой оболочке тонкой кишки имеются рецепторы для адгезии преимущественно аэробной флоры, в то время как в толстой кишке преобладают рецепторы для фиксации анаэробных штаммов (Мечетина Т. А., 2011).

Toll-подобные рецепторы (TLRs) и NODs-рецепторы расположены в пределах определенных органоидов и цитоплазматической сети и определяют множество кишечных микробов и их антигенов, таких как липополисахарид (ЛПС), пептидогликаны, нуклеотиды, белки и липопротеины (Iwasaki A., 2004).

Эти рецепторы являются триггерами, запускающими воспаление при взаимодействии с болезнетворными бактериями (Kawai T., 2009). Присутствие в связи с этим определенного пула T-клеток в собственной пластинке важно для установления и поддержания колонизационной резистентности (Barnes M. J., 2009).

Сбалансированный уровень Tregs/Thelper тип 17 (Treg/Th17) является показателем кишечного гомеостаза (Lee Y. K., 2010). Регулирующие T клетки (Tregs; CD4+; CD25+; Foxp3+), расположенные в собственной пластинке слизистой оболочки, подавляют ИЛ10 медиаторный сигнальный каскад, возникающий в результате чрезмерной активности T-клеток (Josefowicz S. Z., 2012; Round J. L., 2009). Сапрофитная кишечная флора вызывает увеличение Tregs из неспециализированных Т-клеток и защищает мышей от избыточного воспаления, вызванного кишечными болезнетворными микроорганизмами и повреждением слизистой. Например, определенные бактерии, такие как Бактероиды fragilis (Round J. L., 2010) и Bifidobacterium infantis (O’Mahony C., 2008) или определенные смеси бактерий Firmicutes bacteria (Atarashi K., 2011) способствуют увеличению Tregs и укрепляют кишечный барьер различными механизмами.

Другие представители микробиоматерии способствуют активации Th17. Например, сегментированные волокнистые бактерии плотно взаимодействуют с кишечными эпителиальными клетками и вызывают сильный Th17-ответ, не вызывая кишечную патологию. Колонизация мышей этими бактериями вызывала умеренный защитный эффект против Citrobacter rodentium (патогенные E. Coli-подобные бактерии) (Ivanov I. I., 2009). Неспецифические метаболиты микробиоматерии, например ATФ, также способствуют дифференцировке и вербовке Th17, который опосредовал сопротивление экспериментальному колиту (Atarashi K., 2008).

Характерный для местного биоценоза метаболизм предполагает супрессию генов роста и вирулентности болезнетворных микроорганизмов. В частности, свободные желчные кислоты (СЖК) играют важную роль в здоровье слизистой оболочки и разрешении кишечной патологии. Так, бутират, является главным источником энергии для энтероцитов и, таким образом, косвенно укрепляет эпителиальный барьер. Ацетат и пропионат СЖК, обнаружены в крови, являясь индикатором нормального состояния кишечной микробиоматерии, общего состояния здоровья и гомеостаза (Wong J. M., 2006). В недавних экспериментах выявлено, что ацетатное производство bifidobacteria защищает мышей от enterohaemorrhagic E. сoli инфекции, уменьшая проникновение токсина Shiga из кишечника в кровь (Fukuda S., 2011). Так, SCFAs в этом контексте является ингибитором экспрессии гена ядовитости патогенным Enterobacteriaceae (Gantois I., 2006; Monack D. M., 2004). Также различные кислоты SCFA вызывают снижение pH среды ниже уровней функционирования болезнетворных микроорганизмов, таких как Сальмонелла spp. и Escherichia coli (Macpherson A. J., 2008; Cherrington C. A., 1991; Duncan S. H., 2009; Shin R., 2002; Veiga P., 2010).

Maslowski K. M. (2009) продемонстрировал, что СЖК через G – белки (GPR43) представленных на лейкоцитах (нейтрофилы) начинают сигнальный каскад, приводящий к возбуждению путей апоптоза и миграции клеток. Авторы предлагают, чтобы СЖК (SCFA) играли роль в снижении кишечного воспаления, подавляя вредные воздействия нейтрофилов.

Антимикробная резистентность слизистой оболочки тонкого кишечника. В большинстве случаев развитие инфекции происходит не за счет вирулентности самого возбудителя (способности вызывать инфекционный процесс), а зависит от состояния защитных систем макроорганизма (Кучумова С. Ю., 2011) Вирулентность отражает степень патогенности различных штаммов каждого патогенного вида. К критериям, определяющим вирулентность микробов, относят инфекционность (способность заражать макроорганизм), возможность колонизации (заселение очагов первичного инфицирования), инвазивность (способность проникать в ткани) и токсигенность (свойство вырабатывать ядовитые вещества) (Воробьев А. А., 1999). Принято считать, что у здорового человека характеристики патогенных или условно-патогенных имеют не более 15 % кишечных микробов. В этой связи нарушение механизмов колонизационной резистентности приобретает решающее знаечние.