Взломать Дарвина: генная инженерия и будущее человечества - Джейми Метцль

повышении точности CRISPR-редактирования, и некоторые попытки даже увенчались успехом. Так, ученые продолжают открывать новые ферменты, которые прикрепляются к геному или разрушают его точнее, чем CRISPR-Cas9. Эти новые CRISPR: CRISPR-cpf1 (или 12a), CRISPR-Cas3, CRISPR-13, CRISPR-CasX и CRISPR-CasY – стремительно развиваются. Параллельно внедряются новые алгоритмы искусственного интеллекта для поиска оптимальных областей применения CRISPR.

В 2017 году исследователи сообщили о новом методе изменения «букв» (А, Ц, Г, Т) нуклеотидов ДНК и РНК без разрезания генома[178]. В исходной модели CRISPR требовалось рассечение двойной спирали ДНК, а измененная модель корректировала гены без разреза.

Для этого исследователи нашли способ «обхитрить» атомы ДНК и заставить их формировать пары иначе. Как вы помните, А образует пару с Т, а Г – с Ц. Получается, если клетка думает, что А – это, например, Ц, то данное основание образует пару с Г, а не с Т. Ген и его экспрессия меняются, а возможные опасности от разрезания ДНК исчезают.

Сама методика необычайно полезна, поскольку 32 000 из 50 000 известных изменений в геноме человека, связанных с заболеваниями, вызваны заменой, удалением или вставкой одного гена[179]. Эта новая разновидность CRISPR, названная редактором аденина (или ABE), работает в 34–68 % случаев. При этом дополнительные ошибки проявляются в менее чем 0,1 % клеток. Несмотря на значительный прогресс, такое решение все еще не готово к использованию внутри человека[180]. В августе 2018 года китайские исследователи сообщили, что отредактировали основания в геномах 16 из 18 жизнеспособных предымплантированных человеческих эмбрионов, чтобы исправить мутацию, вызывающую синдром Марфана[181]. И хотя по юридическим и этическим соображениям ни один из этих эмбрионов не был имплантирован, всем стало понятно, в каком направлении движется эта технология.

Затем для повышения точности и безопасности генных модификаций использовали технологию редактирования оснований под названием CRISPR-SKIP. Изменение одного основания заставляет клетку «пропускать», а не «считывать» определенные цепочки белок-кодирующих генов. Предварительные исследования показывают: CRISPR-SKIP можно использовать, чтобы отключать вредоносные мутации в геноме с куда меньшим количество нецелевых эффектов, чем при других системах CRISPR[182].

Помимо использования CRISPR для изменения генов, значительного прогресса достигли и в применении этой технологии для редактирования эпигенетических меток (управляющих работой генов) и гРНК (переводят генетическую информацию в инструкции для клеток)[183]. Оба подхода повышают точность модификации и экспрессии генов.

Еще одной важной проблемой, которую требовалось решить для безопасного редактирования генов в предымплантированных человеческих эмбрионах, является неравномерное распространение генетических изменений внутри клеток. Ученые называют это мозаицизмом. Неравномерное распространение генно-модифицированных мутаций может приводить к аномальному росту плода и другим серьезным аномалиям. Но и эту проблему постепенно решают. Недавние исследования показали, что предельно быстрое использование CRISPR после оплодотворения, а также редактирование сперматозоидов и яйцеклеток перед оплодотворением снижает вероятность возникновения клеточного мозаицизма[184].

Буквально через месяц после того, как команда Шухрата Миталипова представила свои новые подходы к снижению возможного мозаицизма[185], группа известнейших генетиков выступила с заявлением, в котором задавала вопросы о точности этого исследования. «Крайне важно, чтобы выводы о способности исправлять мутации в человеческих эмбрионах были подкреплены доказательствами, – написали тогда Дитер Эгли, Джордж Черч и другие ученые в совместном заявлении, указывающем на недоказанность выводов Миталипова. – При отсутствии такого рода доказательств биомедицинское сообщество и, что особенно важно, пациенты с вредоносными мутациями, проявляющие интерес к подобным исследованиям, должны быть осведомлены о наличии серьезных проблем в области коррекции генов»[186].

Эти споры среди ведущих исследователей достигли апогея в августе 2018 года, когда журнал Nature опубликовал в одном номере две статьи, резко критикующие исследования Миталипова, а также подробный и обстоятельный ответ Миталипова и 31 его коллеги со всего мира[187]. И хотя ученые сходятся во мнении, что наши возможности точно редактировать предымплантированные эмбрионы стремительно растут, все еще ведутся споры, готовы ли мы уже использовать эти технологии на человеческих эмбрионах, а затем имплантировать их в организм матери для вынашивания.

Но опять же, ключевое слово в предложении – уже.

По законам логики люди охотнее согласятся на генную модификацию эмбрионов только после того, как процент ошибок при редактировании приблизится к тому же показателю при естественном зачатии. Однако, как мы убедились на опыте беспилотных автомобилей, в реальности новая технология должна стать в разы безопаснее своего «естественного» аналога. Но как минимум с технической стороны внесение крайне ограниченного числа изменений в геном позволит в скором времени достичь этого показателя. Если, точнее когда, это произойдет, генное редактирование предымплантированных эмбрионов, яйцеклеток и/или сперматозоидов может стать единственным способом для родителей – носителей различных наследственных заболеваний обрести свое биологическое потомство без генетической предрасположенности к таким нарушениям. К таким случаям будут относиться некоторые дефекты Y-хромосомы, доминантные моногенные заболевания (например, болезнь Гентингтона, когда один родитель гомозиготен) и рецессивные условия, при которых гомозиготны оба родителя[188].

В конце ноября 2018 года китайские ученые объявили о весьма спорном применении CRISPR для якобы редактирования одного гена (CCR5) в предымплантированных эмбрионах пары близнецов, чтобы создать невосприимчивость к ВИЧ. И хотя этот случай яро осуждали многие ученые и специалисты по этике как в Китае, так и по всему миру, он стал предвестником – будущее, созданное генной инженерией, уже не за горами[189].

Но несмотря на то что более уверенное применение ЭКО, отбора эмбрионов и моногенная модификация предымплантированных эмбрионов кажутся почти неизбежными, перспектива изменения более сложных генетических признаков остается весьма туманной.

Как мы помним, такие сложные признаки, как рост, интеллект и тип личности, чаще всего определяются комплексным взаимодействием сотен или даже тысяч генов, которые выполняют множество функций, а также взаимодействуют с другими системами организма и постоянно меняющейся окружающей средой[190]. Не так давно группа стэнфордских исследователей заявила, что большинство генетических заболеваний и признаков не просто полигенные (то есть управляемы несколькими генами), а омнигенные. В соответствии с их гипотезой, на формирование признака влияет не только системных вклад «ядерных генов», которые часто обнаруживаются при полногеномном поиске ассоциаций, но и в значительной степени, более крупная сеть слабо изученных периферийных генов[191]. Если это так, то наше понимание комплексных заболеваний и сложных признаков станет еще более ограниченным.

Чем больше генов влияет на конкретный признак, тем труднее становится вычислительная задача – найти взаимосвязь между генетическими шаблонами и определенными проявлениями. Чем труднее понять набор функций, выполняемых каждым геном в комплексной и взаимосвязанной экосистеме генома, тем сложнее провести значительные генные модификации сложных признаков без непреднамеренного вреда для остальной части генома.

Также нам следует помнить: взаимосвязанные экосистемы человеческого тела всегда сложнее, чем кажутся. Кроме того, вполне логично, что наши заболевания и признаки обусловлены