Анаболизм без лекарств III - Юрий Буланов

11.5 Миостатин и не только

Генная терапия, способствующая увеличению мышечной массы у пожилых людей, только прокладывает себе дорогу, а спортсмены уже подумывают о том, чтобы использовать это достижение науки в своих целях.

Олимпийские игры, прошедшие в августе в Греции, еще раз продемонстрировали приверженность человечества традициям, начало которым было положено в этой стране более двух тысяч лет назад. Спортсмены мирового уровня соперничали в силе, выносливости, ловкости, умении прыгать выше всех и бегать быстрее всех, но нередко исход соревнований зависел от вещей, весьма далеких от древних олимпийских традиций. Речь идет о допинге, который, несмотря на многочисленные скандалы, стал неотъемлемой частью спортивной жизни. Когда высшей целью является олимпийская медаль, некоторые спортсмены не останавливаются ни перед чем, чтобы обойти соперников на доли секунды или на десятые сантиметра.

Руководители спортивных федераций озабочены возможным появлением особо изощренных форм допинга, которые будет невозможно выявить, и тогда ситуация выйдет из-под контроля. Скоро начнутся клинические испытания новых терапевтических методов восстановления поврежденных мышц у людей, страдающих мышечными заболеваниями. Один из них основан на введении в организм больного синтетического гена, который должен функционировать многие годы, поставляя строительный материал для мышечной ткани, неотличимый от природного.

Однако генная терапия, способная изменить жизнь пожилых людей и больных мышечной дистрофией, заинтересовала и некоторых спортсменов, склонных к применению допинга. Продукты синтетических генов идентичны природным компонентам и присутствуют только в мышечной ткани, не попадая в кровоток, а потому их нельзя обнаружить в пробах крови или мочи. Всемирный антидопинговый комитет (World Anti-Doping Authority, WADA) уже обратился к ученым с просьбой приостановить проникновение генной терапии в сферу спорта.

Может ли генная терапия стать высокотехнологичным способом мошенничества в спорте? Конечно да. Наступят ли времена, когда она станет общедоступной и манипулирование генами для улучшения спортивных показателей получит широкое применение? Возможно. Так или иначе, не исключено, что Олимпийские игры в августе этого года были последними, в которых не участвовали спортсмены, обязанные своими достижениями генному допингу.

В нашем теле есть три типа мышц: гладкие, образующие стенки внутренних органов (например, желудочно-кишечного тракта), скелетные (мы называем их мускулами) и сердечная мышца. У большинства людей в первую очередь выходит из строя сердечная мышца. У меньшей части скелетные мышцы раньше других выходят из строя. С возрастом человеку становится труднее сохранять равновесие, он чаще падает. А если при падении происходит перелом бедренного сустава, то больному приходится долго соблюдать постельный режим, и мышцы слабеют окончательно.

Возрастные изменения скелетных мышц характерны для всех млекопитающих и связаны с неспособностью стареющего организма ликвидировать повреждения, накапливающиеся при естественных нагрузках. Интересно, что эти модификации напоминают функциональные и физические нарушения, наблюдающиеся при заболеваниях под общим названием мышечная дистрофия (МД), хотя происходят они гораздо медленнее.

Обзор

• Процессы роста мышц и устранения возникающих в них повреждений регулируются особыми сигнальными молекулами, образованием которых управляют специфические гены. Мышечную ткань, утраченную с возрастом или в результате заболевания, можно восстановить, если ввести в организм ген, ответственный за повышение или понижение уровня соответствующих сигнальных молекул.

• Спортсмены могут использовать этот метод для наращивания мышц, повышения их упругости и прочности, причем подобный допинг невозможно выявить.

• Когда генная терапия войдет в повседневную практику, предотвратить злоупотребление ею будет крайне трудно.

Одна из наиболее серьезных и часто встречающихся форм МД — мышечная дистрофия Дюшенна. Это наследственное заболевание, связанное с мутацией в гене белка дистрофина, который защищает мышечные волокна от повреждений, возникающих при их работе. Обычно мышцы хорошо справляются с такими деформациями, но в отсутствие дистрофина регенеративные системы организма не успевают их ликвидировать, и процессы репарации замедляются. В результате и при мышечной дистрофии Дюшенна, и при старении мышечные волокна отмирают и заменяются фиброзной или жировой тканью.

В отличие от этого, уменьшение массы скелетных мышц у космонавтов, длительное время находящихся в условиях невесомости, и у лежачих больных обусловливается полным выключением процессов регенерации и роста мышц, а также одновременным ускорением апоптоза (запрограммированной гибели клеток). Этот феномен, известный под названием дисфункциональной атрофии, до конца не изучен. Метаболические процессы в скелетных мышцах очень энергоемки, организму выгодно поддерживать строгое соответствие между размерами мышц и их активностью, с тем, чтобы не расходовать энергию впустую. Скелетные мышцы крайне чувствительны к изменению функциональных требований. При длительном отсутствии физической нагрузки они истончаются, а если нагрузка слишком велика, гипертрофируются. Физическая деятельность запускает в них целый каскад сигнальных механизмов, и в результате возрастает масса волокон, а в исключительны случаях формируются новые.

Чтобы влиять на рост мышц, нужно иметь представление о процессах их наращивания и утраты на молекулярном уровне. В отличие от типичной животной клетки, в цитоплазме которой находится только одно ядро, мышечная клетка представляет собой длинный цилиндр, содержащий несколько ядер, а кроме того, в ее цитоплазме присутствуют многочисленные волокна — миофибриллы. Они, в свою очередь, состоят из толстых и тонких нитей, которые, перекрываясь, образуют основной сократительный элемент мышечной клетки — саркомер. Укорочение саркомеров приводит к сокращению мышц, возникающее при этом напряжение может стать причиной повреждения волокон, если белок дистрофии (который не вырабатывается в организме больных мышечной дистрофии Дюшенна) не отводит избыток энергии через клеточную мембрану наружу.

Но деформация появляется в мышцах и в присутствии дистрофина. Принято считать, что единственный способ нарастить мышцы и укрепить их — это физические упражнения. При больших нагрузках в волокнах возникают микроскопические разрывы, провоцирующие образование специфических химических веществ — сигналов тревоги. Они запускают в организме процесс регенерации тканей, который в данном случае заключается не в образовании новых мышечных волокон, а в ремонте клеточной мембраны поврежденных волокон и наполнении клетки новыми миофибриллами. Для этого должна произойти активация соответствующих генов в ядрах мышечной клетки, а когда потребность в новых миофибриллах очень велика, имеющихся ядер может оказаться недостаточно, и клетке требуется помощь.

На ее призыв откликаются клетки-сателлиты. Вначале происходит быстрое деление специфических стволовых клеток, находящихся в мышцах, затем их потомки сливаются с волокном и передают мышечным клеткам свои ядра. В результате мышечных волокон больше не становится, но в их ядрах количество хромосом увеличивается. Увеличив свой генетический потенциал, мышечное волокно начинает расти в толщину. В регуляции процесса участвуют факторы, способствующие росту мышц и противодействующие ему. Стимулятором роста служит инсулиноподобный фактор роста I (invisible growth factor I (IGF-I), а ингибитором — белок миостагин.

Вместе с коллегами из Пенсильванского университета и Надей Розенталь (Nadia Rosental) из Гарвардского университета семь лет назад мы решили выяснить, можно ли использовать IGF-I для изменения функционирования мышц. Нам было известно, что если просто инъецировать в мышцы IGF-I, то через несколько часов он исчезает. Но если ввести в клетку ген, кодирующий этот фактор, то он будет работать до тех пор, пока функционирует клетка, и обеспечивать ее необходимыми миофибриллами. Возможно, введения одной дозы IGF-I-гена хватило бы пожилому человеку на всю оставшуюся жизнь. Основная проблема заключается в адресной доставке IGF-1-гена.

Доставка генов

Как и большинство других исследователей, мы использовали в качестве переносчиков (векторов) генов вирусные частицы. Они проникают в клетки организма-хозяина и включают свой генетический материал в клеточный геном, но до поры до времени никак себя не проявляют, выступая в роли биологического Троянского коня. В какой-то момент вирусные гены активируются, и начинают реплицироваться, используя клеточный аппарат для производства своих белков. Специалисты по генной терапии эксплуатируют эту способность вирусов, для чего включают в их геном нужный ген и удаляют те, которые отвечают за патогенность вируса.