Болезнь Альцгеймера: диагностика, лечение, уход - Аркадий Эйзлер

Итак, вполне своевременно, к 80-й годовщине со дня открытия Альцгеймером болезни, названной его именем, был найден ген, который участвует в ее возникновении.

На встрече, посвященной этой дате, в начале 1986 года в Нью-Йорке неожиданно становится известно, что три американские группы также обнаружили амилоидный ген. С этими результатами ученые вступают в новую молекулярно-биологическую стадию познаний БА.

Ученые определили, что нить ДНК, состоящая из 695 звеньев аминокислот, является рецепторным белком, часть молекулы которого находится внутри клетки, другая ее часть — снаружи.

К 80-й годовщине со дня открытия Альцгеймером болезни, названной его именем, был найден ген, который участвует в ее возникновении.

Тем самым рецепторы служат клетке антеннами для посылки и приема сигнальных веществ, а также средством транспортировки определенных субстанций через мембрану. Эти свойства рецептора — предшественника амилоидного протеина АРР — были проверены и экспериментальным путем. Сокращение АРР происходит от английского «Amiloid Precursor Protein». 24 аминокислоты молекулы находятся всегда в клеточной мембране. 14 из них идентичны аминокислотам амилоида А4-протеина, состоящего из 42 аминокислот.

Более того, Бейройтеру и его коллегам удается синтезировать амилоид Альцгеймера. Искусственные волокна амилоида выглядят в электронном микроскопе действительно очень похожими на те, которые были получены из мозга БА-пациентов.

«Мы имеем теперь продукт, отложение которого мы можем замедлить или даже предотвратить, если у нас хватит для этого фантазии», — мечтает Бейройтер.

После того как в 1986 году был открыт ген БА на 21-й хромосоме, ученые-микробиологи при помощи точной техники ищут и вскоре находят дополнительные генные дефекты, ведущие к БА, на других хромосомах. В гене белкового вещества пресенилин-I на хромосоме 14 обнаружено более 70 различных мутаций, две мутации обнаружены в гене белка пресенилин-2 на хромосоме I. Все эти дефекты ведут к раннему появлению БА.

Люди, которые несут в себе одну из этих мутаций, становятся жертвами заболевания еще до 60 лет. Каждая из этих мутаций генов в большинстве случаев передается по наследству. Это означает, что половина наследников человека, страдающего БА, будет поражена ею, причем в равной мере страдают и мужчины, и женщины.

При дефекте гена молекулы амилоидного предшественника болезнь проявляется примерно в 47 лет и приблизительно через 12 лет ведет к смерти.

Генные мутации белка пресенилин-2 могут действовать до того жестоко, что вызывают БА уже в 28 лет. Иногда болезнь бывает милостива и настигает пострадавшего только в 70-летнем возрасте. Известен случай, когда один пожилой человек из Швеции по своей генетической наследственности должен был стать жертвой БА, однако избежал этого недуга. Тем не менее у него отсутствуют какие-либо признаки этого недуга.

Генетические формы БА проявляются и встречаются очень редко. По разным данным, только от I до 5 % всех больных страдают семейно-наследственной ранней формой болезни. Таким образом, открытие генных дефектов не принесло решения проблемы. Оно служит лишь дальнейшему пониманию процесса образования амилоидного протеина. В этом процессе ученые видят сегодня ключ к разгадке БА.

Все это так, но установившееся мнение о том, что в 90 % всех случаев генетические факторы играют в развитии и возникновении болезни второстепенную роль, может быть теперь поставлено под сомнение результатами последних исследований.

В 2006 году пресса сообщила, что риск заболевания БА, согласно исследованиям международной группы ученых, сравнившей около 12 000 близнецов, в 80 % случаев имеет наследственное происхождение. Все другие авторы рассматривали значительно меньшее число генетических случаев заболевания. Маргарет Гатц (Margaret Gatz) из южнокалифорнийского университета в Лос-Анджелесе, подчеркивает: «Это не означает, что окружающая среда играет лишь незначительную роль — различные внешние факторы наверняка играют определенную роль в возникновении этой все еще неизлечимой болезни».

Новые результаты показывают, что и у близнецов с абсолютно одинаковой наследственностью есть различия: даже если один из близнецов заболевал БА, его генетически идентичный двойник мог остаться здоровым или заболеть значительно позже.

Однако вернемся к Бейройтеру, который изучает всю накопленную до него информацию об амилоидных отложениях и приходит к заключению: «Амилоид — не только отложение, сопровождающее БА, но и причина самой болезни, — далее он уточняет. — Для меня БА — болезнь отложений, амилои-доз».

И в итоге ученый приходит к выводу, что «сам процесс, который ведет к отложению, является причиной, а наличие отложений подтверждается генетическими случаями возникновения БА».

Дефектные гены, которые производят измененный протеин, вмешиваются в процесс, ведущий к отложениям, ускоряя его.

Амилоидные бляшки и нейрофибрильные пучки являются только лишь «гробовыми камнями», которые маркируют завершение длительного разрушительного процесса в мозге человека. Он проходит тихо и неузнаваемо в течение двухчетырех десятилетий, до своего проявления в виде симптомов деменций — различных проявлений болезни памяти.

В 1992 году директор программы исследований БА из Duke University Розес сделал одно из самых важных открытий в области генетических предпосылок возникновения БА. Он нашел на 19-й хромосоме ген, названный АроЕ — аполипопротеин Е, существующий в 3 очень сходных формах, одна из которых — АроЕ4 — увеличивает риск заболевания БА в 20 раз.

В 1997 году ученые Оксфордского университета сообщили о том, что они обнаружили новый ген, присутствие которого наравне с геном АроЕ4 повышает риск заболевания БА в 30 раз.

Суммируя, можно сказать, что мутации в генах пресенилина— I и 2 ответственны за 30–70 % случаев семейных форм БА с ранним началом (по подсчетам разных авторов), а мутации в гене АРР — за менее чем 5 %. АроЕ4 является одним из факторов риска в 30–50 % всех случаев БА.

Но только различные дефекты генов ведут к процессам образования амилоидных отложений. Данные целого ряда ученых показали, что на это влияют и другие процессы, происходящие в человеческом организме.

В 1997 году ученые, занимающиеся биотехнологиями в фирме «Митокор» в Сан-Диего и в Университете штата Виргиния, изучали уже известный феномен: ненормально низкий уровень обмена веществ в мозге БА-пациентов. На этот же феномен обратил в свое время внимание и украинский ученый, профессор Фролькис.

Митохондрии — энергетические фабрики клеток

Энергия, необходимая для обмена веществ, образуется в митохондриях, т. н. энергетических фабриках клеток, которые при атаке свободными радикалами защищаются посредством энзимных систем, которые, в свою очередь, нуждаются в антиоксидантах, получаемых нами с пищей.

Попытка генетического объяснения этому феномену сводится к тому, что большинство БА-пациентов показывают ограниченную активность оксидазы цитохрома — энзима, который лежит на митохондриях и играет определенную роль при производстве энергии в клетке. Это означает, вероятно, что находящийся на митохондриях энзим не выполняет в полной мере свои функции, то есть налицо мутированный вариант этого энзима.

Уже в 1993 году было установлено, что активность поврежденной оксидазы цитохрома вызывает увеличение образования предшественника молекул β-амилоида (β-А4-протеина) — вещества, находящегося в отложениях мозга больных БА. Оксидаза цитохрома состоит из I 3 протеинов, из которых три кодированы не через гены ядер клеток ДНК, а именно через митохондрии ДНК. Ученые теперь определили, что два из этих трех генов мутируют у больных БА значительно чаще, чем у здоровых людей. В опытах с клетками мутанты действуют таким образом, что сдерживают производство энергии, в результате чего увеличивается количество кислородных радикалов, образующихся при этом. Кислородные радикалы, в свою очередь, повреждают клеточные мембраны и, тем самым, нервные клетки.

Эти результаты полностью соответствуют другому наблюдению: вероятность заболеть БА у людей, матери которых страдают этим заболеванием, значительно выше, чем у людей, отцы которых болеют этой болезнью, так как митохондриальные гены переходят по наследству только от матери.

Уже значительно позднее сотрудники Венского института молекулярной биологии открыли универсальный принцип точного разделения наследственной информации, благодаря которому удалось распознать механизм ее считывания, хранения и передачи на клеточном уровне. В основе действия этого механизма лежит клубкообразное свертывание информационной нити ДНК, позволяющего оптимально использовать пространство в ядре клетки, и своеобразное кодирование молекулярных ножниц в процессе передачи наследственной информации. Роль таких молекулярных ножниц играет особый протеин.