Итоги № 38 (2013) - Итоги Итоги

Связь с супермоделью / Общество и наука / Наука

Связь с супермоделью

/  Общество и наука /  Наука

Наши ученые научились моделировать лекарства и испытывать их задолго до того, как они становятся реальными пилюлями, упакованными в блистер

РОСсийские специалисты в области математического моделирования неожиданно оказались невероятно востребованными в мире. Сегодня на них делают ставку в исследовательских отделах крупнейших мировых фармацевтических компаний. В дополнение к привычному in vitro в словаре исследователей появилось новое выражение in silico — воспроизведенный виртуально. Наши ученые научились моделировать лекарства и испытывать их задолго до того, как они становятся реальной пилюлей. Что дает это больным, которым нужны лекарства здесь и сейчас?

Моделируй это

Практически все крупные фармацевтические компании открыли подразделения математического моделирования. Появилась новая профессия — моделер: тот, кто разрабатывает модели. Фармакологи пошли на это не от хорошей жизни. В последние 10 лет продуктивность научных исследований в этой сфере падает. Все чаще случаются провалы испытаний лекарств на той стадии разработки, когда их создатели уже были уверены в успехе. Получается парадокс. «Сейчас в мире доступно около трех миллионов низкомолекулярных органических соединений, — говорит заведующий лабораторией биоинформатики бизнес-инкубатора МФТИ Ян Иваненков. — Около трех лет назад мы с китайским коллегой анализировали крупные базы данных различных компаний. Выяснили, что доступное химическое пространство уже довольно плотно освоено». Однако американская Food and Drug Administration, например, ежегодно регистрирует все меньше новых препаратов. И стоимость их разработки постоянно растет. А между тем в мире есть множество болезней, лекарств для которых не существует.

С другой стороны, непонятно, как можно считать достижением изобретение нового онкопрепарата, который стоит астрономических денег, но при этом обладает множеством побочных эффектов и продлевает жизнь на месяц...

Впрочем, выяснилось, что моделирование может помочь разрешить эту ситуацию. Все началось в 1946 году, когда отец кибернетики Норберт Винер вместе с физиологом Артуро Розенблютом решили создать математическую модель фибрилляции. «В 50—80-е годы у них нашлось немало последователей, — рассказывает ведущий научный сотрудник пущинского Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН, заведующий лабораторией электрофизиологии МФТИ Рубин Алиев. — Многие поначалу относились к моделированию в биологии с долей скептицизма. Слишком мало параметров тогда учитывали». Все изменилось, когда во второй половине XX века биология устремилась вперед. «На рубеже веков произошло сразу несколько знаковых событий, — говорит Ян Иваненков. — В биологии — расшифровка человеческого генома и появление высокопроизводительного скрининга. В химии — комбинаторный синтез. Объем информации многократно вырос. Ее надо было обобщать и анализировать». Еще в конце 90-х руководитель российской части проекта «Геном человека» Лев Киселев предсказывал, что медицина и биология в XXI веке станут царством математиков.  «Сейчас развивается системная биология, — рассказывает руководитель российской группы математического моделирования «Новартис Фарма» Кирилл Песков. — Исследователи получают огромные массивы данных. Предположим, что за какой-то процесс в организме отвечает 400 белков. Они могут работать по-разному. Существующие сегодня экспериментальные техники позволяют одновременно измерить экспрессию всех генов, кодирующих эти белки, в той или иной клетке. Как оценить и интерпретировать эти цифры? С помощью математических моделей». 

У математиков и раньше был опыт работы с большими массивами данных. Например, им пришлось немало поломать голову, рассчитывая траектории посадки космических аппаратов. При этом приходилось учитывать множество факторов вплоть до ударов отдельных молекул газа об обшивку. Методы, наработанные в космосе, использовали эпидемиологи — для моделирования процессов, происходящих в человеческой популяции.

Персонально в руки

Разработчики лекарств, подбирая мишени для препаратов, теперь тоже не хотят действовать вслепую. «Вот хотя бы один пример, — рассказывает Кирилл Песков. — Предположим, исследователи решили сравнить пациентов, перенесших лечение злокачественных опухолей. Кто-то из них вылечился, кто-то нет. У всех отобрали образцы тканей и сделали карты экспрессии генов. Выяснилось, что у них по-разному работали сотни белков, каждый из которых отвечал за какой-то компонент метаболизма. С помощью математической модели эти данные попытались связать воедино. Оказалось, что клетки пациентов с плохим прогнозом обладают более активным метаболизмом. То есть они интенсивнее живут. Исходя из этих данных, можно попытаться понять, какой каскад физиологических процессов важнее для исхода лечения и на какую мишень нужно направить новый препарат». 

Сейчас такие вещи называют модным словом «персонализированная медицина». Ведь лекарство будет работать только у пациентов с «быстроживущими» клетками. Предположим, ученые нашли мишень для нового препарата — ту физиологическую цепочку, которую нужно прервать. Подобрать конкретное вещество, которое сможет это сделать, тоже помогает моделирование. Сегодня несложно синтезировать несколько тысяч молекул веществ с похожими свойствами. Весь секрет в том, чтобы выбрать из них лучшие. «Чтобы создать компьютерную модель, способную с высокой вероятностью прогнозировать свойства органических соединений, нужна независимая валидация, на которую могут уйти годы», — рассказывает Ян Иваненков. Предположим, несколько подходящих молекул удалось отобрать. Наступает этап биологического моделирования на основе экспериментальных данных. На языке математики специалисты детально реконструируют механизм работы лекарства. Этот этап часто называют нулевой фазой клинических испытаний. Ведь, сопоставив эти данные с другими, можно многое спрогнозировать. Взять, например, болезнь Альцгеймера. Недавно в третьей фазе клинических испытаний провалились сразу несколько лекарств, на которые возлагали много надежд. Проблема в том, что это заболевание развивается гораздо дольше, чем длится любое клиническое испытание, — оно может прогрессировать десятки лет. Так что спасти положение способно только математическое моделирование. Специалисты хотят выделить разные стадии болезни — у одних пациентов уже наступили необратимые изменения, им препараты не помогут. Других еще можно вылечить. Значит, их надо выделить из всей массы больных. В других случаях такой подход помогает упростить клинические испытания — сократить время и снизить стоимость. 

Особая проблема — редкие генетические болезни. Если пациентов несколько человек на миллион, то как набрать группу для клинических испытаний? Даже если их удалось провести, как без клинических исследований рассчитать дозировку для детей? Первое, что приходит в голову, — уменьшить дозу препарата. Когда такой вопрос встал перед разработчиками одного орфанного лекарства, они провели математические расчеты. Посмотрели, как быстро препарат связывается с белком, повышенное количество которого вызывает болезнь, нашли зависимость между возрастом человека и выработкой этого белка в организме. Оказалось, что дозы, рассчитанной на взрослого пациента, ребенку может не хватить. Таким же образом можно рассчитать действие лекарственных коктейлей из нескольких препаратов, которые применяются для лечения  СПИДа или гепатита. У многих немало побочных эффектов. Математические модели помогают распутать головоломку: что является эффектом одного вещества, что — другого, а что — результат их совместного действия. Специалисты предсказывают: в недалеком будущем таким же образом можно будет просчитывать все схемы лечения  несколькими препаратами — чтобы не вышло, что пациента лечат и калечат одновременно. 

Электротаблетки

Самая свежая тенденция в мире моделеров — создание математических моделей работы систем организма в формате 3D. С их помощью исследователи уже сегодня могут сделать многое. Например, разрабатывая препарат для ингаляций, можно заранее предсказать, когда он достигнет легких пациента. Модель движения жидкости в глазном яблоке позволяет рассчитать, куда попадет лекарство. «Пока это направление в фармацевтике не очень развито, — говорит Кирилл Песков. — А в автомобиле- или самолетостроении 3D-модели широко используют». Похоже, скоро фармацевты ликвидируют это отставание. Эксперты предсказывают взрыв технологий биоэлектронной медицины. «Суть в том, чтобы изменять электрические сигналы между клетками нервных волокон в организме человека», — рассказывает руководитель направления исследований и разработок лекарственных средств и вакцин GlaxoSmithKline Монсеф Слауи.  По мнению исследователей, нервная система связана с широким спектром функций организма: от контроля аппетита и кровяного давления до производства противовоспалительных цитокинов и выработки инсулина. «Сейчас исследователи тщательно изучают топографию распределения биопотенциалов, смотрят, как это работает в реальном времени, — рассказывает Слауи. — Такие технологии развиваются в программах с миллиардным финансированием в США и Европе». О том, насколько эта тема горяча, говорит тот факт, что в этом году будет учреждена научная премия по биоэлектронике нобелевского веса: в один миллион долларов. Пройдет и первая международная конференция по разработке биоэлектронных лекарств. И тут без математических 3D-моделей не обойтись. Наши исследователи не будут на таких конференциях скромными статистами. «В России есть группы, работающие в этой области, — говорит замдиректора по науке Института вычислительной математики РАН Юрий Василевский. — Из пяти-шести замкнутых математических моделей кровообращения в теле человека две созданы в нашей стране. В нашем институте разработали первую в мире биоимпедансную модель человеческого организма: она показывает различия электропроводности составляющих его тканей. Конечно, у нас нет миллиардных грантов на эти исследования, но мы перераспределяем деньги, заработанные институтом. То, что получили за вычислительные технологии, сделанные для нефтегазовой отрасли, тратим на перспективные разработки».