Лекарственные средства в педиатрии. Популярный справочник - Евгений Комаровский

Все перечисленные факторы очевидны и доступны пониманию. В то же время, говоря о всасывания вообще и о биодоступности в частности, мы вынуждены обратить внимание на очень (!) важное явление, без учета которого тема всасывания останется нераскрытой. Речь пойдет о фармакокинетическом процессе, который получил название эффект первого прохождения. Что же это такое? Объясняем.

Всё (!), что всасывается из ЖКТ, попадает в так называемую воротную вену, а затем в печень. Т. е. любое лекарственное средство, всосавшееся из ЖКТ после приема внутрь, до того, как попасть в системный кровоток, попадает в печень, где частично разрушается, частично изменяется, частично выводится с желчью. Только та часть лекарства, что не разрушится и не окажется в желчи, сможет уже из печени попасть в кровь и наконец-то оказать соответствующее действие на организм.

Воздействие печени на лекарства, непосредственно после всасывания из ЖКТ, и составляет суть эффекта первого прохождения.

Теперь становится понятным, что при энтеральном пути введения биодоступность лекарств теснейшим образом связана с эффектом первого прохождения.

При введении лекарств парентерально, при введении ингаляционно, при нанесении их на кожу и слизистые оболочки эффект первого прохождения отсутствует.

Значимость эффекта первого прохождения очень показательно иллюстрирует пример нитроглицерина – препарата не вполне детского, но общеизвестного.

Практически 100 % принятого внутрь нитроглицерина всасывается в кровь из ЖКТ, но более чем 90 % от всосавшейся дозы выводится печенью при первом прохождении. Тот же нитроглицерин, принятый в виде сублингвальной таблетки, всасывается со слизистой оболочки полоти рта и попадает в кровь, минуя печень. Неудивительно в этой связи, что обычная лечебная доза нитроглицерина при приеме внутрь оказывается в 10–12 раз выше, чем при приеме под язык!

Специфический эффект первого прохождения имеет место при ректальном введении лекарственных средств. Дело в том, что сосудистая система прямой кишки имеет ряд физиологических особенностей, в силу которых одна часть всосавшегося препарата попадает в воротную вену и в печень, подвергаясь эффекту первого прохождения, а другая часть до печени не доходит, всасываясь сразу в системный кровоток.

1.6.1.2. Распределение

Итак, лекарственное средство попало в кровь. Теперь оно определенным образом распределяется по организму, проникая в различные органы и ткани. Распределение лекарства в большинстве случаев неравномерное: в одних органах его концентрация больше, в других – меньше.

Факторы, влияющие на процесс распределения лекарственных средств:

• интенсивность кровообращения в конкретном органе или ткани;

• специфические особенности лекарственного средства, в частности его способность:

– растворяться в воде или жире;

– соединяться с белками крови;

– проникать через гемотканевые барьеры;

– депонироваться.

Последние два пункта, очевидно, требуют объяснений.

Гемотканевые барьеры – это физиологические препятствия, отделяющие кровь от тканей.

Для проникновения в конкретную ткань лекарственный препарат должен преодолеть вполне определенные биологические барьеры – прежде всего стенки сосудов и мембраны клеток. Вещества, растворимые в воде, легко проникают через стенки мелких сосудов (капилляров) и накапливаются в пространстве между клетками. Попасть же внутрь клеток они обычно не в состоянии. Совсем другое дело, когда речь идет о веществах, способных растворяться в жировой ткани – они в своей основной массе способны проникать и через стенки сосудов, и через клеточные мембраны.

Капилляры, как правило, имеют пористое строение, и именно через поры попадает в межклеточное пространство (а потом и в клетки) большинство лекарств.

Капилляры головного мозга по своему строению принципиально отличаются от капилляров в других органах и тканях – они не имеют пор. Как следствие, обмен веществами между кровью и клетками мозга осуществляется иначе, и это «иначе» обусловливает тот факт, что имеется особый биологический барьер на пути лекарств к клеткам головного мозга. Этот барьер получил название гематоэнцефалического[32].

Еще один гемотканевой барьер – плацентарный. Плацента – орган, осуществляющий обмен веществ между организмами матери и плода. Одни лекарственные вещества проникают через плацентарный барьер, другие не проникают.

Теперь о депонировании.

Депонирование – способность веществ задерживаться и накапливаться в различных тканях.

В основе депонирования лежит способность конкретных лекарственных средств временно соединяться с отдельными элементами данной ткани (с ее белками, жирами).

В зависимости от этих особенностей, одни препараты депонируются внутри клеток, другие – в межклеточном пространстве. Одни препараты накапливаются в костной ткани, вторые – в мышечной, третьи – в жировой.

1.6.1.3. Метаболизм

Метаболизм лекарств – это комплекс химических превращений, происходящих с лекарственными средствами в организме человека.

Сразу же отметим, что некоторые лекарственные средства в силу особенностей своей физической и химической природы не подвергаются метаболизму и выводятся из организма в неизмененном виде.

Синонимом понятия «метаболизм лекарств» является специальный термин – биотрансформация.

В основе биотрансформации лежит воздействие на лекарственный препарат самых разнообразных ферментов. Больше всего ферментов в печени – неудивительно, что именно этот орган играет доминирующую роль в биотрансформации почти всех лекарств. Тем не менее ферменты имеются практически везде: в клетках и в межклеточном пространстве, во всех органах и тканях – и в коже, и в крови, и в почках, и в кишечнике, и в легких.

Существует преогромное множество вариантов биотрансформации, но все это «преогромное множество» может быть в очень-очень упрощенном виде разделено на два вида химических реакций – синтетические и несинтетические.

Несинтетические реакции (окисление, восстановление, гидролиз) приводят к изменению свойств лекарственного средства и к образованию новых веществ, которые называются метаболитами (несинтетические реакции называют также «реакциями метаболической трансформации»).

Синтетические реакции представляют собой присоединение лекарственного средства или его метаболитов к различным веществам, присутствующим естественным образом в организме человека. В результате образуются соединения, которые называют конъюгатами (синтетические реакции называют также «реакциями конъюгации»).

Два принципиальных момента:

• и метаболиты, и конъюгаты приобретают новые свойства, которые вполне могут самым принципиальным образом отличаться от свойств исходного фармакологического средства;

• глобальной, можно сказать общебиологической, целью биотрансформации является изменение свойств вещества, повышающее способность метаболита или конъюгата растворяться в воде – именно такое изменение свойств значительно увеличивает возможности организма по выведению данного вещества.

Помимо физико-химических свойств лекарственного средства, на процесс биотрансформации влияют:

• генетические факторы, предопределяющие наличие и активность ферментов (как правило, речь идет именно о ферментах печени)[33];

• пол (у мужчин активность многих ферментов выше);

• возраст (у детей и пожилых активность ферментов ниже, у плода и детей первых недель жизни некоторые ферменты отсутствуют в принципе);

• индивидуальные особенности обмена веществ и образа жизни (физические нагрузки, стрессы, характер питания, температура окружающей среды, беременность и др.);

• болезни, особенно затрагивающие органы, принимающие активное участие в биотрансформации (печень, почки), и нарушающие кровообращение органов и тканей;

• одновременный или предшествующий прием лекарственных и других веществ, влияющих на метаболизм (например, алкоголя).

1.6.1.4. Выведение

Существуют два основных пути выведения лекарственных средств, их метаболитов и конъюгатов из организма – с мочой и с желчью. Понятно, что когда речь идет о желчи, то вещества покидают организм через ЖКТ (с калом).

Одно и то же вещество может покидать организм разными путями, но один из них обычно является доминирующим, о чем свидетельствует стандартная запись в фармакологической справочной литературе, например такая: «Препарат выводится преимущественно почками».