Диффузные болезни соединительной ткани - Коллектив авторов

1) резистентные к максимально высоким дозам ГКС формы ДМ (ПМ);

2) наличие сопутствующих заболеваний или побочных эффектов, ограничивающих возможность адекватной терапии ГКС;

3) принадлежность больных ДМ (ПМ) к определенным клинико-иммунологическим подтипам, особенностью которых является плохой ответ на ГКС.

Развитие стероидной резистентности, для преодоления которой приходится назначать цитотоксические препараты, часто наблюдается у больных, которым не проводилась адекватная терапия ГКС в течение длительного времени (18 и более месяцев) от начала болезни.

Наиболее предпочтительным препаратом является метотрексат, который обладает наименьшим спектром побочных эффектов и канцерогенностью среди цитотоксических препаратов. На второе место можно поставить азатиоприн, в то время как алкилирующие агенты (циклофосфан, хлорбутин) целесообразно назначать только при неэффективности терапии метотрексатом и азатиоприном.

Метотрексат. В целом эффективность МТ варьирует от 50 до 75 % и не зависит от пути его введения (перорально или внутривенно). Внутримышечное введение МТ не рекомендуется, так как оно может индуцировать повышение уровня КФК и тем самым затруднить оценку эффективности лечения. Доза МТ при пероральном приеме составляет от 7,5 мг/нед. до 25 – 30 мг/нед. Лечение следует начинать с небольшой дозы, постепенно увеличивая ее (по 0,25 мг/нед.) до оптимальной. Больным, плохо переносящим прием препарата перорально, МТ можно вводить внутривенно. Внутривенное введение рекомендуется начинать с 0,2 мг/кг в неделю, увеличивая дозу по 0,2 мг/кг через каждые 7 дней. При повышении дозы МТ его токсичность оценивают через 6 дней после приема препарата, а при достижении кумулятивной дозы (1500 мг) показана биопсия печени. Как и при лечении ГКС, дозу МТ следует снижать постепенно под контролем клинических показателей и уровня КФК. Существует две схемы отмены МТ – по 1/4 от еженедельной дозы или путем увеличения интервалов между приемами препарата в начале до двух недель, затем до четырех.

Азатиоприн. Назначается в дозе 2 – 3 мг/кг/сут. Лечебная доза составляет 100 – 150 мг/сут. Максимальный клинико-лабораторный эффект AЗ проявляется только через 6 – 9 мес. после начала приема препарата. Поддерживающая доза АЗ составляет 50 мг/сут.; дозу снижают по 25 мг по той же схеме, что и метотрексат.

Алкилирующие производные. Циклофосфамид редко эффективен при ДМ и ПМ, и его следует использовать для лечения больных, резистентных к метотрексату и азатиоприну. В то же время некоторые исследователи наблюдали клинический эффект у больных, резистентных к ГКС на фоне лечения ЦФ в дозе 500 мг в 3 недели. Имеются единичные сообщения об эффективности хлорбутина (4 мг/сут.) у больных ДМ (ПМ), которые до этого последовательно получали высокие дозы ГКС, МТ, AЗ, пульс-терапию метилпреднизолоном без выраженного клинического эффекта.

Новое направление в фармакотерапии ДМ (ПМ) связано с использованием циклоспорина. Имеются сведения об успешном лечении циклоспорином как больных ювенильным дерматомиозитом, так и ДМ (ПМ) взрослых больных. При этом начальная доза циклоспорина составляет 5 мг/кг/сут., а с последующим снижением до поддерживающей дозы равной 2 – 2,5 мг/кг/сут. Показанием к применению этого препарата является резистентность к комбинированной терапии преднизолоном и другими цитостатиками. При лечении циклопорином устойчивый клинико-лабораторный эффект достигается в среднем через 3 мес. после начала приема препарата, что позволяет полностью отменить прием ГКС либо снизить их дозу на 50 % и более.

Появилось сообщение об использовании для лечения ДМ (ПМ) препарата FK-506 – макролидного антибиотика, обладающего сходной с циклоспорином иммунологической активностью. FK-506 был применен у больных, резистентных к ГКС и комбинированной цитотоксической терапии. Во всех случаях в течение года наблюдения был достигнут хороший эффект (восстановление мышечной силы, нормализация уровня КФК и возможность существенного снижения дозы ГКС).

Согласно рекомендации Н. Г. Гусевой (2004), при неэффективности метотрексата и азатиоприна в отдельности можно попытаться провести комбинированное лечение двумя препаратами. Имеются единичные сообщения об эффективности сочетанной терапии МТ (7,5 – 15 мг/нед.) и ЦФ (25 – 50 мг/сут.), МТ (10 мг/нед.) и хлорбутином (4 – 6 мг/сут.) в течение 6 мес., приведшие к восстановлению мышечной силы и нормализации уровня КФК.

Аминохинолиновые препараты не имеют существенного значения в лечении мышечного синдрома и других системных проявлений ДМ (ПМ). Однако имеются данные об эффективности их применения при поражениях кожи, характерных для дерматомиозита. Аминохинолиновые препараты могут быть использованы при лечении больных хроническим ДМ (ПМ) в стадии невысокой активности с целью снижения дозы ГКС.

Внутривенное введение высоких доз иммуноглобулина (Ig) рассматривается как один из наиболее перспективных методов лечения широкого спектра аутоиммунных заболеваний, в том числе ДМ (ПМ). Эффективность применения иммуноглобулина внутривенно при ДМ (ПМ) у больных, не отвечающих на лечение ГКС, цитостатиками и плазмаферезом достаточно высока. Существует две схемы ведения иммуноглобулина: по 1 г/кг в течение 2 дней и по 0,5 г/кг в течение 4 дней ежемесячно. Общая продолжительность лечения составляет 3 – 4 мес. Клиническое улучшение проявляется, как правило, между 15-м и 30-м днем после введения иммуноглобулина, что совпадает со снижением уровня КФК на 50 % и более и даже полной его нормализацией. После 2 – 3 курсов отмечается значительное улучшение состояния пациента, которое позволяет начать снижение дозы ГКС. Во время лечения иногда развиваются диспепсии, больные могут жаловаться на головную боль. К сожалению, лечение иммуноглобулином внутривенно не лишено недостатков, к которым в первую очередь следует отнести кратковременный эффект, длящийся около 3 мес., что требует повторного введения препарата.

Сведения об эффективности применения плазмафереза и лимфацитофереза у больных ДМ (ПМ) противоречивы. Экстракорпоральное лечение, вероятно, показано больным тяжелым ДМ (ПМ), резистентным к другим методам терапии. Лечение необходимо сочетать с применением ГКС и цитотоксических препаратов. Существуют группы больных ИВМ, у которых имеются особые показания для проведения экстракорпоральных процедур. К ним можно отнести пациентов, у которых наряду с тяжелой мышечной патологией имеются выраженные системные проявления (в первую очередь, васкулит), а также больных с разнообразными перекрестными синдромами. В последнем случае показанием для экстракорпоральных процедур является не столько поражение мышц, сколько системная патология.

Общее рентгеновское облучение было применено у единичных больных ДМ (ПМ) с тяжелым миозитом, не поддающимся терапии высокими дозами ГКС и цитостатиками. Во всех случаях отмечено временное улучшение или даже ремиссия, развитие которых коррелировало с лимфопенией. После окончания процедур эффект сохранялся в течение 3 – 6 мес., после чего развивалось обострение. Из побочных эффектов следует отметить возможность развития тяжелых инфекционных осложнений.

НПВП при лечении в активной стадии ДМ (ПМ) неэффективны и показаны лишь в качестве поддерживающей, дополнительной терапии при длительном лечении заболевания или как компонент комплексной терапии хронического ДМ (ПМ). При появлении кальцинатов проводят лечение колхицином по 0,65 мг 2 – 3 раза в день, внутривенно вводят Na-ЭДТА, трилон Б местно, иногда рекомендуется удаление отдельных кальцинатов.

В комплексное лечение больных ДМ также входят повторные курсы введения аденозинтрифосфата (АТФ), кокарбоксилазы, витамина Е, прозерина (в восстановительный период), анаболических стероидов, таких как неробол, ретаболил (особенно при длительном использовании кортикостероидов), симптоматическая терапия.

Больным ДМ (ПМ) показано полноценное питание с ограничением употребления соли (при использовании высоких доз кортикостероидов). Специальные диеты используют лишь при наличии осложнений. Большого внимания требуют больные с нарушением глотания. При выраженной дисфагии и афагии кормление больных и введение необходимых лекарственных препаратов осуществляется через зонд.

При активном течении ДМ (ПМ) (остром, подостром) двигательный режим ограничен, но при появлении четких клинических и лабораторных сдвигов следует осторожно, а затем и более решительно включать в комплекс мероприятий лечебную физкультуру с упражнениями для мышц конечностей (во избежание контрактур), дыхательных и других пораженных групп мышц. Через 1/2 – 2 мес. лечения возможно также назначение массажа, но не глубокого и не травмирующего ткани. При преобладании процессов атрофии и фиброза мышц с развитием контрактур лечебная гимнастика, массаж, физиотерапевтические процедуры (парафин, электрофорез гиалуронидазы и др.) являются ведущими в комплексе терапевтических мероприятий, возможно (при исключении активности) применение бальнеотерапии, назначение курортного лечения.