Люди. По следам наших миграций, приспособлений и поисков компромиссов - Луис Кинтана-Мурси

отвечающих за различия в восприимчивости к инфекционным заболеваниям – как редким, так и распространенным. Например, исследования, проведенные командой Жан-Лорана Казанова́ и Лорана Абеля из Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке и Института генетических болезней Imagine в Париже, показали, какие широкие возможности открывает секвенирование экзома для подробного изучения иммунологических механизмов, лежащих в основе патогенеза некоторых редких, но тяжелых заболеваний, называемых «менделевскими» – например, герпетического энцефалита или менделевской предрасположенности к микобактериальным инфекциям. Вместе с тем был проведен полногеномный поиск ассоциаций, или GWAS (от английского genome-wide association studies), в отношении вирусных, бактериальных и паразитарных заболеваний. Эти исследования позволили идентифицировать гены человека, связанные с его уязвимостью к некоторым довольно распространенным заболеваниям, называемым комплексными – в том числе к гепатиту С, проказе и малярии.

Патогены на протяжении всей нашей истории уносили очень много жизней. Результаты исследований популяционной генетики формально подтвердили, что гены человека, задействованные в иммунном ответе и в отношениях клетки-хозяина и патогена, представляют собой важнейший объект естественного отбора. В ходе последних десятилетий стало возможным «увидеть» естественный отбор с помощью новых статистических методов, позволяющих обнаружить сигнатуры отбора на основании последовательности ДНК. Теперь мы способны лучше понять, каким образом возбудители инфекционных заболеваний участвовали в формировании разнообразия наших геномов за последние несколько тысяч лет. А значит, методы, основанные на популяционной генетике и биологии эволюции, стали совершенно необходимым дополнением для классических методов, используемых в клинической и эпидемиологической генетике. Они позволяют идентифицировать и изучить факторы, лежащие в основе иммунной реакции современного человека на инфекции, и оценить их значение для генотипа. Как мы видим, генетика продолжает создавать для нас новые возможности, которые берут на вооружение наука и медицина.

Люди и шимпанзе против инфекций

Несмотря на значительное сходство между геномами человека и других приматов – прежде всего шимпанзе, – геномные исследования показывают, что различные виды приматов могут по-разному адаптироваться к возбудителям инфекционных заболеваний. Даже в пределах нашего вида различные популяции по-разному адаптировались к локальным патогенам, которых они повстречали в ходе расселения по Земле. Сегодня мы можем определить, как естественный отбор повлиял на гены, связанные с иммунитетом – независимо от того, идет ли речь о других видах или только о нашем: разное влияние на гены обусловлено консервативной осторожностью отбора, сохраняющего «статус-кво» – стратегии, нацеленные на разнообразие. Таким образом, геномные исследования поставляют нам все новые данные об эволюционной и иммунологической целесообразности тех или иных генов человека при встрече с инфекциями, а также об их роли в восприимчивости организма и развитии заболеваний.

Реакция, возникающая у человека в ответ на инфекции, не всегда имеет ту же природу, что у человекообразных обезьян. Фактически существует масса различий между людьми и другими приматами. Эти различия касаются как частоты, так и тяжести протекания болезней. Например, ВИЧ гораздо сильнее поражает людей, чем шимпанзе – с точки зрения как заражения вирусом, так и развития заболевания СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита человека). То же касается малярии, вызванной одноклеточным Plasmodium falciparum, или развивающихся после долгой болезни осложнений при гепатитах B и C или гриппе: люди подвержены им гораздо больше, чем шимпанзе. Сравнительные исследования между видами показывают, что некоторые из этих различий связаны с их эволюцией: иммунный ответ каждого мог развиваться по-своему. Знания эволюционной генетики, в свою очередь, могут оказаться очень ценными и помочь нам идентифицировать гены человека, играющие важную роль в выживании в случае инфекции.

Один из способов изучения этих межвидовых различий состоит в поиске генов, которые у данного вида развивались быстрее – как это произошло с геном FOXP2, связанным с речью, у человека. В 2005 году этой проблеме было посвящено два исследования, проведенных Расмусом Нильсеном и Карлосом Бустаманте, в то время работавшими в Корнельском университете в Итаке, штат Нью-Йорк, под руководством Эндрю Кларка – одного из отцов современной популяционной генетики. В этих исследованиях использовалась стратегия поиска такого «эволюционного ускорения». Сравнивая разнообразие более чем 10 000 генов человека и шимпанзе, исследователи обнаружили, что гены, связанные с иммунным ответом, были постоянным объектом положительного отбора после того, как ветви человека и шимпанзе начали разделяться. Таким образом, защищенность организма-хозяина от патогенов возглавила список наиболее важных факторов отбора, опередив другие – например, обоняние или сперматогенез. Кроме того, выяснилось, что многие гены, демонстрирующие сильные сигнатуры естественного отбора, задействованы в иммунном ответе на вирусы, в том числе опосредованном интерферонами – группой белков, запускающих реакцию уничтожения вирусных частиц. С учетом скорости размножения вирусов, «гонка вооружений» между вирусами-патогенами и клетками-хозяевами может объяснить усиленный отбор, благоприятствующий новым мутациям в этих генах организма-хозяина.

В 2010 году мы с Луисом Баррейро – в то время аспирантом в моей лаборатории, а теперь профессором Чикагского университета – собрали данные разных исследований, чтобы в точности идентифицировать гены, эволюция которых шла особенно быстро, как у человека, так и у шимпанзе. Нами были установлены 84 гена иммунитета, которые демонстрировали эти характеристики: 17 генов были результатом положительного отбора исключительно в линии человека, 59 только в линии шимпанзе и 8 – в обеих линиях. Благодаря своему ускоренному развитию они стали превосходными кандидатами для объяснения различных иммунных ответов у этих видов. Следует подчеркнуть один важный факт: среди 84 генов со следами быстрого развития 30 кодируют белки, взаимодействующие с ВИЧ. Удивительно, не правда ли? Учитывая, что эта инфекция появилась сравнительно недавно, можно предположить, что такие явления представляют собой результат какого-то прошлого отбора, произошедшего под воздействием других патогенов – например, древних ретровирусных инфекций, которые запустили механизмы иммунного ответа, сходные с современными механизмами ответа на ВИЧ. Таким образом, функциональные изменения в этих генах, вероятно, могут хотя бы отчасти объяснить, почему у шимпанзе, в отличие от человека, не происходит развития синдрома, аналогичного СПИДу, после заражения ВИЧ или вирусом иммунодефицита обезьян.

Кроме того, существуют серьезные различия в реакции человека и шимпанзе на малярию. В отличие от людей, шимпанзе не предрасположены к заражению инфекциями, вызываемыми паразитом Plasmodium falciparum, и, хотя они могут заразиться Plasmodium reichnowii, болезнь протекает сравнительно легко. Следовательно, ускоренная эволюция, зафиксированная в генах гликофоринов А и С – белков, участвующих во внедрении клетки Plasmodium falciparum в красные кровяные тельца, – может, по всей вероятности, объяснить бо́льшую устойчивость к малярии у шимпанзе.

В действительности, если мы хотим выяснить, в чем может выражаться влияние генов на разную реакцию приматов на инфекции, то изучить различия в последовательностях геномов будет недостаточно, так как они составляют немногим более 1 %. Другое, более перспективное направление исследований рассматривает генный состав, то есть появление или утрату генов, специфические