Наследственные дислипидемии - Борис Липовецкий

Б. М. Липовецкий

Наследственные дислипидемии

Список русскоязычных сокращений

АГ – артериальная гипертензия

АД – артериальное давление

АПФ – ангиотензинпревращающий фермент

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ГЛП – гиперлипидемия

ГМК – гладкомышечные клетки

ГТГ – гипертриглицеридемия

ГХС – гиперхолестеринемия

ДАД – диастолическое артериальное давление

ДЛП – дислипидемия (дислипопротеидемия)

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

ДЭ – дисциркуляторная энцефалопатия

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИМ – инфаркт миокарда

КА – коэффициент атерогенности

ЛП – липопротеиды

ЛПВП – липопротеиды высокой плотности

ЛПЛ – липопротеидная липаза

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности

ЛППП – липопротеиды промежуточной плотности

ЛХАТ – лецитин-холестерин-ацилтрансфераза

МИ – мозговой инсульт

Омега-3-ПНЖК – омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты

ПГХС – полигенная гиперхолестеринемия

ПДРФ – полиморфизм длины рестрикционных фрагментов

ДНК ПЦР – полимеразная цепная реакция

ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография

РМК – регионарный мозговой кровоток

РНК – рибонуклеиновая кислота

РЭС – ретикуло-эндотелиальная система

САД – систолическое артериальное давление

СГХС – семейная гиперхолестеринемия

ТГ – триглицериды

ХМ – хиломикроны

ХС – холестерин

ЦВП – цереброваскулярные поражения

ЭхоКГ – эхокардиография

ЭХС – эстерифицированный холестерин

Список англоязычных сокращений

ABCA-1 – Binding Cassete transporter A-1 – транспортный белок, участвующий во внутриклеточном переносе свободного ХС к апоА-1 ЛПВП (на клеточной мембране)

ABCG (5, 8) – стериновые транспортеры, способствующие выходу стеринов из клетки

Apoproteins (A, B, C, E) – аполипопротеины (апопротеины) А, В, С, Е (апоА, апоВ и т. д.) АРР (А-бета-РР) – белок – предшественник амилоида

ARH – Autosomal Recessive Hypercholesterolemia – аутосомно-рецессивная ГХС

AТР – транспортный белок, переносящий апоА-1

СЕТР – Cholesteryl Ester Transfer Protein – транспортный белок, переносящий холестеринэстеры и триглицериды

Cleavage – Activating Protein – комплекс из двух белков, один из которых частично расщеплен протеазой; комплекс транспортируется в клеточный аппарат Гольджи специализированными белками-транспортерами эндоплазматического ретикулума. Комплекс необходим клетке для метаболизма жирных кислот и стеринов

DNA – ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

FCH – Familial Combined Hyperlipidemia – семейная комбинированная ГЛП

FDP – Familial Defective Protein B-100 – «неклассическая» форма семейной ГХС, связанная с генетическим дефектом белка В-100

LCAT – ЛХАТ – лецитин-холестерин-ацилтрансфераза

MTHFR – метилентетрагидрофолатредуктаза

PCSK-9 – Proprotein Convertase Subtilisin Kexin, type 9 – пропротеинконвертаза, при генетическом дефекте которой развивается одна из форм семейной ГХС

PPAR-alpha – Peroxisome-Proliferator-Activated Receptor alpha – пероксисам-пролифератор, активирующий (ядерный) рецептор SCAP – SREBP-1

SR-B-I – скевенджер – рецептор класса B, тип I – печеночный рецептор ЛПВП, захватывающий его ЭХС

SREBP (1, 2) – Sterol Regulation Element Binding Protein – белково-стериновый участник метаболизма жирных кислот и стеринов, он же трансмембранный белок эндоплазматического ретикулума

SSCP – Single Strand Conformation Polymorphism – метод, анализирующий конформационный полиморфизм однонитевых фрагментов ДНК

USF – Upstream Stimulatory Factor – регулятор работы многих генов, участвующих в метаболизме липидов и глюкозы

ПРЕДИСЛОВИЕ

Генетически обусловленные (наследственные) дислипидемии (ДЛП) – первично возникшие нарушения липидного состава крови, в происхождении которых ведущая роль принадлежит одному или нескольким генетическим дефектам. При этом в их развитии во многих случаях предполагается определенное дополнительное влияние факторов внутренней среды (другие заболевания) или внешней среды (особенности питания, вредности в быту и на производстве, стрессы и др.).

Первичные ДЛП надо отличать от вторичных нарушений липидного состава крови, являющихся симптомами других заболеваний (гипотиреоза, сахарного диабета, билиарного цирроза печени, хронического гломерулонефрита). С учетом такой вероятности, первая задача врача, сталкивающегося с ДЛП, – дифференцировать первичный характер этой патологии от ДЛП как признака какой-то иной самостоятельной болезни.

К сожалению, до настоящего времени многие врачи продолжают ассоциировать нарушения липидного состава крови только с высоким уровнем общего холестерина (ХС), не придавая значения содержанию триглицеридов (ТГ) и антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в плазме крови. Такая недооценка может повлечь за собой серьезные последствия, так как больные останутся без мероприятий по первичной и вторичной профилактике атеросклероза и его осложнений.

В книге Б. М. Липовецкого «Клиническая липидология» (2000) из наследственно обусловленных ДЛП рассматривалась только семейная гиперхолестеринемия (ГХС). С тех пор генетика ушла вперед и прояснила целый ряд закономерностей других наследственно обусловленных ДЛП. Как оказалось, эти нарушения гетерогенны и зависят от характера мутации, ее локализации в том или ином гене, от взаимодействия между генами, наличия одной или нескольких нуклеотидных замен – генетических полиморфизмов. По существу все первичные ДЛП можно считать генетически обусловленными.

В последнее время описано много новых моногенных и полигенных ДЛП, которые встречаются довольно часто и занимают центральное место в патогенезе и клинике таких мультифакториальных заболеваний, как атеросклероз, метаболический синдром, сахарный диабет II типа.

В 90-х годах ХХ века в повседневную врачебную практику внедрились мощные лекарственные средства, нормализующие липидный состав крови, но их адекватное применение требует соответствующих знаний.

Глава 1

ОБЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕНЕТИКИ

Широко известно, что подавляющее большинство психофизических характеристик человека генетически обусловлено, то есть зависит от особенностей, полученных по наследству от родителей, иначе говоря, от генотипа.

Генотип представляет собой полный набор генов, переданный биологическими родителями; он заложен в хромосомах всех клеток новорожденного и материализован в виде дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Этот генетический комплекс, по современным представлениям, состоит примерно из 25 тыс. генов, контролирующих синтез всех белков организма.

Внешняя среда, условия роста, воспитание, образование, профессия, другие жизненные обстоятельства окончательно формируют фенотип индивида, хотя его генотип остается неизменным. Фенотип надо рассматривать как индивидуальную особенность генотипа (Баранов В. С. [и др.], 2000).

ДНК образована из нуклеотидов, состоящих из азотистого основания и аниона фосфорной кислоты. Различают 4 типа нуклеотидов, отличающихся между собой разными азотистыми основаниями; их определяют как аденин (А), тимин (Т), гуанин (G) и цитозин (С). Аденин и гуанин относятся к группе пуринов, тимин и цитозин – к группе пиримидинов (Баранов В. С. [и др.], 2000). Аденин всегда становится в пару с тимином, а цитозин – с гуанином. Эти же буквенные обозначения (А, Т, G, C) используются для идентификации соответствующих нуклеотидов, образующих ДНК.

В пространственном отношении ДНК представляет собой двойную нитевидную спираль, причем одна из двух спиралей имеет отцовское происхождение, другая – материнское. Двойная спираль ДНК разделена на 23 пары фрагментов, распределенных в 46 хромосомах. Только половые клетки содержат половинный набор хромосом, то есть имеют не 46, а 23 хромосомы, поэтому при слиянии сперматозоида и яйцеклетки образуется зигота с обычным для всех других клеток числом хромосом (46).

Спирали ДНК способны легко расходиться наподобие двух половинок застежки-молнии. Важнейшим свойством ДНК является ее способность к саморепликации (удвоению) и транскрипции (копированию). Здесь ДНК выступает как матрица, а ее негативное отражение – комплементарная цепочка нуклеотидов – получила название информационной РНК (рибонуклеиновой кислоты). Процесс перехода информации от ДНК к РНК назван транскрипцией, то есть процессом создания информационной РНК. Дальнейшая передача информации от РНК на белок совершается с помощью небольших молекул транспортной РНК, она обозначается как трансляция (Баранов В. С. [и др.], 2000).

РНК, также состоящая из нуклеотидов, «работает» триплетами, имеющими сродство к определенным аминокислотам.

Информационная РНК выходит из ядра клетки в цитоплазму и посредством рибосом синтезирует в клетке белковые структуры, избирая необходимые для этого аминокислоты.

Известно 20 видов аминокислот (серин, валин, лейцин и др.), последовательность которых в белковой цепи контролируется нуклеотидными триплетами РНК. Сродство (специфичность) нуклеотидных триплетов к аминокислотам не абсолютное, т. е. захват одной и той же аминокислоты может контролироваться не одним триплетом нуклеотидов, а несколькими. Это означает, что изменение структуры нуклеотидного триплета не каждый раз будет отражаться на аминокислотной последовательности при построении полипептида или белка (Горбунова В. Н., Баранов В. С., 1997).